Инъекционный внутриартериальный тромболизис с применением только ультразвуковой навигации при тромбозах и эмболиях артерий конечностей (первый опыт использования)

• Корнилов Дмитрий Юрьевич
• Сатинов Алексей Владимирович
• Казаков Самандарбек
• Максимов Александр Владимирович

Резюме

Актуальность. Катетерный тромболизис наряду с открытой реваскуляризацией является методом выбора при лечении больных с острой ишемии конечностей (не более IIa-b класса по Рутерфорду). Положительный результат при этом отмечают у 80% больных. Однако основным фактором, ограничивающим применение катетерного тромболизиса, становится необходимость технических, экономических и кадровых ресурсов, рентгенэндоваскулярной операционной с соответствующим расходным материалом и обученным персоналом.

Цель работы - разработать методику инъекционного внутриартериального тромболизиса с применением только ультразвуковой навигации и оценить ее непосредственные результаты.

Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ группы из 23 пациентов, госпитализированных в БУ "Нижневартовская окружная клиническая больница" с октября 2023 г. по январь 2024 г. с тромбозами и эмболиями артерий конечностей. Все эти больные были оперированы с использованием метода инъекционного тромболизиса.

Группа состояла из 13 мужчин и 10 женщин в возрасте от 47 до 77 лет (средний возраст - 64,6±1,7 года).

В качестве тромболитического препарата применялся тканевый активатор плазминогена (t-PA - Актилизе). Препарат вводился под ультразвуковым контролем путем пункции тромбированного сегмента иглой 18-25 G из 2-4 точек. Добивались импрегнации тромба препаратом по всей длине. Начальная доза препарата составляла 10-20 мг t-PA. При необходимости выполнялись повторные инъекции, обычно через 2-4 ч в зависимости от клинического эффекта. Средняя кратность инъекций составила 1,8±0,19 (1-4).

Результаты. Технический эффект (восстановление антеградного кровотока и уменьшение объема тромба более чем на 95%) от инъекционного тромболизиса составил 87%, общий клинический эффект (купирование явлений острой ишемии или снижение ее до I степени) - 100%. Длительность проведения тромболизиса составила от 20 мин до 48 ч (средняя длительность - 8,7±1,6 ч, медиана - 6 ч). Количество использованного препарата - 29,5±3,0 мг (15-65 мг), 7,8±2,2 мг/ч (1,7-40,0 мг/ч).

У 3 (13%) пациентов были локальные гематомы в местах пункций, не потребовавшие ревизии. 1 пациент умер от полисегментарной вирусной пневмонии.

15 пациентам после купирования явлений острой ишемии было выполнено ангиографическое исследование для верификации первичной причины тромбоза. При выявлении патологии дополнительно им была выполнена эндоваскулярная коррекция. 2 пациентам с протяженным тромбом процедура была дополнена катетерным тромболизисом.

Заключение. Метод инъекционного внутриартериального тромболизиса, выполняемый с применением только ультразвуковой навигации, позволяет достичь результатов, сопоставимых с традиционной методикой катетеруправляемого тромболизиса. Описанная методика в экстренном порядке выполнима в любом хирургическом стационаре.

Ключевые слова:  катетерный тромболизис; артериальный тромбоз; эмболия; инъекционный тромболизис; ультразвуковая навигация

Введение

Катетерный тромболизис (КТЛ) наряду с открытой реваскуляризацией сегодня является методом выбора при лечении пациентов с острой ишемией конечностей (не более IIa-b класса по Рутерфорду, IIБ-IIВ по классификации И.И. Затевахина) [1]. Отмечено, что положительного результата возможно добиться у 80% больных [2]. Следует сказать, что спектр противопоказаний и ограничений для КТЛ достаточно широк и связан с опасностью геморрагических осложнений. Но при этом он отличается минимальной инвазивностью [3]. Основной фактор, ограничивающий применение КТЛ, - необходимость технических, экономических и кадровых ресурсов - рентгенэндоваскулярной операционной с соответствующим расходным материалом и обученным персоналом.

Цель работы - разработать методику инъекционного внутриартериального тромболизиса с применением только ультразвуковой навигации и оценить ее непосредственные результаты.

Материал и методы

Методика инъекционного тромболизиса

Показаниями к проведению тромболизиса являлись острая окклюзия артерий верхних и нижних конечностей (эмболия, атеротромбоз нативных артерий, тромбозы стентов, синтетических графтов), посттромботическая окклюзия. Противопоказания к тромболитической терапии (ТЛТ) (относительные и абсолютные) соответствовали таковым при системной ТЛТ.

В процессе проведения процедуры для навигации использовались портативный ультразвуковой аппарат GE Logiq E с линейным датчиком, пункционные иглы 18-25 G длиной 100-150 мм, система обогрева пациента Equator (одеяло). В качестве тромболитического препарата применялся тканевый активатор плазминогена (t-PA - Актилизе). Решение о проведении тромболитической терапии принималось на основании заключения врачебной комиссии.

Проведение пункций выполнялось, как правило, без анестезии либо с предварительным внутримышечным введением анальгетиков. Это определялось тем, что инъекции относительно безболезненны, а инфильтрационная анестезия ухудшала визуализацию и увеличивала площадь экхимозов.

При ультразвуковом исследовании-сканировании анализировалась структура тромба и артериальной стенки. С целью профилактики диссекции пункцию артерии выполняли вне кальцинированных и значимых атеросклеротических бляшек. Также избегали сопутствующей пункции вены. Однако из-за определенных анатомических особенностей, когда невозможно обойти пункцию вены, главное проводить иглу через две стенки вены и не допустить интравенозного введения тромболитика. В нашем исследовании пункция через две стенки вены не приводила к образованию гематом. Инъекция артерии выполнялась строго через тромбированный сегмент с последующей компрессией зоны пункции в течение 3-5 мин датчиком, что позволяло избегать образования гематом и кровоизлияний.

Для пункции нативных артерий использовали иглы малого диаметра 23-24 g. Для пункции тромбированных графтов использовали иглы 18-21 g.

После введения иглы в просвет артерии (графта) контролировали ее местоположение в просвете в продольном и поперечном сечении. Наиболее удобными для пункций были общая, поверхностная бедренная, подколенная и плечевая артерии в связи с их поверхностным расположением (даже при ожирении).

После пункции вводили препарат, инициальная доза которого определялась нами эмпирически, в зависимости от протяженности тромба и давности тромбоза и составляла ~10-20 мг t-PA. Отмечено, что в свежие тромбы препарат вводился легко, при "старом" тромбе введение было затруднено, а при хронической окклюзии введение препарата было вообще невозможно. В процессе инъекции препарата производили возвратно-поступательные движения иглы, с целью "расслаивания" структуры тромба и равномерного распределения препарата.

В зависимости от объема и протяженности тромба препарат вводили из 2-4 точек (на нижней конечности расстояние между пункциями 5-7 см, на верхней - 3-4 см). Обязательным считали насыщение препаратом (инфильтрация) "пробки" тромба - его проксимальной (краниальной) части. Время, затрачиваемое на процедуру, составляло в среднем 10-15 мин.

Наблюдение за пациентом проводили в общехирургической палате, перевод в отделение реанимации никому из больных представленной группы не потребовался.

Важным фактором считали согревание пациента. В ходе исследований была выявлена положительная корреляционная связь между повышением температуры тела и фракционной потерей массы сгустка [4]. Для обогрева больного использовалась система Equator (одеяло). Задавался температурный режим 44 °C, согревание проводилось в течение 1,5-2 ч.

Контроль за эффективностью процедуры был основан на клинических данных и проводился через 2-4 ч. При этом у 6 пациентов была отмечена ранняя реканализация - в период от 20 мин до 1 ч, что проявлялось явным клиническим улучшением. При контрольном ультразвуковом сканировании оценивали изменение объема тромба, появление реканализации, характеристики кровотока. При этом решался вопрос о целесообразности дополнительного введения тромболитика. В случае полной реканализации, восстановления кровотока и купирования симптомов ишемии процедура прекращалась. При недостаточном клиническом эффекте, невозможности оценить состояние путей оттока на основании только ультразвуковых данных (обычно в этих случаях ультразвуковая картина представляет "стоящую на месте", "пульсирующую" в просвете артерии или графта кровь) выполняли ретгенэндоваскулярную визуализацию для решения вопроса о дальнейшей коррекции.

Оценка эффективности процедуры

Эффективность процедуры тромболизиса оценивали по следующим параметрам:

1. Технический эффект - восстановление антеградного кровотока и уменьшение объема тромба более чем на 95%.

2. Клинический успех - уменьшение симптомов острой ишемии до 0-I степени острой артериальной недостаточности (по И.И. Затевахину) или купирование болей покоя при хронической артериальной недостаточности III степени (по А.В. Покровскому) у пациентов с давностью тромбоза более 14 дней.

3. Общий клинический успех - возвращение пациента по крайней мере к исходному клиническому уровню до окклюзии, сохраняющемуся в течение 30 дней.

Клиническая группа пациентов

По представленной методике в период с октября 2023 г. по январь 2024 г. БУ "Нижневартовская окружная клиническая больница" прооперированы 23 пациента с острой и хронической (посттромботической) артериальной недостаточностью. Всего этим больным было проведено 24 процедуры инъекционного тромболизиса.

Большинство пациентов (13-62%) были мужчины. Возраст составил от 47 до 77 лет (средний возраст - 64,6±1,7 года).

У 10 пациентов этиологией была острая тромбоэмболия, у остальных 13 - тромбоз (в том числе 4 бедренно-подколенных, 1 аортобедренный шунт и 1 стент поверхностной бедренной артерии). Нижняя конечность была поражена у 19 больных, верхняя - у 4 пациентов. Длительность заболевания до 24 ч - у 10 пациентов, 1-14 сут - 9 пациентов, более 14 сут (максимально - 46 сут) - у 4 пациентов.

Острая ишемия по классификации И.И. Затевахина [1] была у 19 (83%) пациентов: I степень - 7, IIА степень - 10, IIБ степень - 2 пациента. Хроническая артериальная недостаточность III степени (при давности посттромботической окклюзии более 14 дней) отмечена у 4 пациентов.

Результаты

Инициальная доза препарата составляла 10-15 мг (10-15 мл), объем определялся протяженностью тромба. У 11 пациентов для достижения эффекта было достаточно одной процедуры. При необходимости проводились повторные инъекции, как правило, с интервалом 4-5 ч. Две инъекции потребовались 7 больным, три - 4 пациентам, и одному пациенту проведено 4 процедуры инъекционного тромболизиса. Таким образом, средняя кратность инъекций -1,8±0,19.

Длительность проведения тромболизиса составила от 20 мин до 48 ч (среднее - 8,7±1,6 ч, медиана - 6 ч). Количество использованного препарата - 29,5±3,0 мг (15-65 мг). Среднее количество препарата в час составило 7,8±2,2 мг/ч (1,7-40,0).

В результате технического эффекта не удалось достичь у 3 больных. Все эти пациенты были с протяженными тромбозами бедренно-подколенного и подколенно-берцового сегментов. Тем не менее у этих 3 пациентов клинический эффект был все же достигнут - степень острой ишемии снизилась до 0-I степени (с IIА-Б). Двоим из них был дополнительно проведен катетерный тромболизис с хорошим техническим и клиническим эффектом. У 1 больной с давностью посттромботической окклюзии 46 дней была выполнена открытая тромбэктомия и удалены тромбы из подколенной и глубокой бедренной артерии.

Таким образом, технический эффект инъекционного тромболизиса составил 87%, клинический - 100%.

Больших геморрагических осложнений зафиксировано не было. У 3 (13%) пациентов были локальные гематомы в местах пункций, не потребовавшие ревизии. В течение 30 сут наблюдения 1 (4%) пациент умер. Причиной смерти была полисегментарная вирусная пневмония, осложнившаяся отеком легких и острой сердечно-сосудистой недостаточностью.

У 7 (30%) пациентов после реканализации тромботической окклюзии по данным ультразвуковой визуализации не диагностировано значимого поражения артериального русла (все пациенты были с эмболией артерий). Остальным 16 пациентам после купирования явлений острой ишемии была проведена контрольная ангиография для оценки артериального русла и верификации первичной причины тромбоза.

На рис. 1 и 2 приведены ангиограммы пациентки Д., 69 лет, с клинической картиной острой ишемии IIА степени левой нижней конечности, острой окклюзией (эмболией) общей, глубокой и поверхностной бедренной артерий слева. На контрольной ангиограмме отмечен полный лизис тромбоэмбола через 6 ч, дополнительная эндоваскулярная коррекция кровотока данной пациентке не потребовалась.

У остальных 15 пациентов была выявлена хроническая стенотическая или окклюзионная патология по данным ангиографии. Им была выполнена ее эндоваскулярная коррекция (баллонная ангиопластика - 11 пациентам, ангиопластика со стентированием подвздошных артерий - 2 пациентам).

В течение 30 дней конечность была сохранена у всех выживших пациентов, возврата ишемии не было. Общий клинический успех составил 96% (с учетом 1 умершего больного).

Обсуждение

Тромболизис активно применяется при лечении тромбоза артерий нижних конечностей с 80-х годов прошлого века [5]. За этот период использовались различные тромболитические агенты, протоколы лечения (способы введения, дозировки и т. д.) [6, 7]. В настоящее время оптимальным признается КТЛ, что декларируется в актуальных европейских и российских клинических рекомендациях.

В 2019 г. H.P. Ebben et al. опубликовали наиболее крупный обзор литературы и метаанализ 106 исследований (из них 19 рандомизированных контролируемых исследований), посвященных катетеруправляемому артериальному тромболизису при окклюзии периферических артерий, включивший в общей сложности 10 643 больных. Это исследование было посвящено анализу различных протоколов проведения процедуры [8]. В этой работе рассматривались эффективность различных тромболитических препаратов, их дозировок, длительность терапии, непосредственные и отдаленные результаты, частота осложнений в зависимости от различных протоколов проведения процедуры. Принципиально различными выделены низко- и высокодозные схемы. Применительно к тканевому активатору плазминогена - более 0,8-1,0 и менее 0,8-1,0 мг/ч соответственно, инициальная болюсная доза 5-15 мг. Средний расход препарата составлял от 15 до 54,1 мг. Таким образом, согласно этой классификации, в нашем исследовании у всех больных применялась высокодозная терапия (7,8±2,2 мг/ч). Средняя доза препарата составила 29,5±2,95 мг.

Длительность терапии, по данным метаанализа, обычно составляла 17,3 и 20,4 ч при высоко- и низкодозной схеме соответственно. В нашей группе длительность процедуры составила 8,7±1,6 ч. При острой ишемии с давностью до 7 сут реканализация происходила у всех больных за временной период, не превышающий 4-6 ч.

По данным литературы, частота кровотечений после процедуры может достигать 19,2% (системных - 8,9%). В нашей группе она составила 13% и только в виде местных кровотечений (подкожные гематомы), не потребовавших дополнительных процедур.

Таким образом, полученные нами результаты от применения метода инъекционного тромболизиса свидетельствуют о его сопоставимой эффективности и безопасности с методом КТЛ.

В конце 1990-х годов появились работы, в которых было продемонстрировано потенцирование действия тромболитиков воздействием импульсного ультразвука. Это объяснялось эффектом ультразвуковой (акустической) кавитации, в результате которой образуются кавитирующие микропузырьки, которые формируют нелинейные микропотоки, способствующие перемешиванию жидкости. Такое сильное перемешивание жидкости ускоряет ферментативный фибринолиз, усиливая проникновение как t-PA, так и плазминогена в сгустки. Этот эффект был доказан как in vitro, так и in vivo [9-11].

Позднее было разработано эндоваскулярное устройство, сочетающее в себе ирригационный катетер с ультразвуковым излучателем, которое применялось при катетерном тромболизисе (например, устройство EKOS). Впрочем, клинические испытания этих устройств показали неоднозначные результаты. Так, J. Chait еt al. (2019) не отметили достоверной разницы по сравнению с традиционным перфорированным ирригационным катетером [12]. В то же время в двойном рандомизированном исследовании DUET (2015) продемонстрировано преимущество тромболизиса, усиленного ультразвуком - тромболизис происходил быстрее и на это требовалось меньшее количество препарата [13].

В нашей группе пациентов воздействие ультразвуком на тромб происходило "автоматически" как во время пункции и инфузии препарата, так и в процессе местного гемостаза (компрессия проводилась датчиком, который на этот период не отключали).

Другой физический агент, который мог потенциально усиливать процесс лизиса тромба, - это гипертермия, которая обеспечивалась системой обогрева пациента Equator. Влияние температуры на лизис сгустка было доказано многочисленными исследователями in vitro и in vivo [4, 14-16]. Описанный в литературе "эффект Аррениуса" свидетельствует о зависимости лизиса сгустка от температуры. Дело в том, что за счет повышения температуры тела увеличивается эффективная энергия кавитации, что клинически проявляется в усилении литической эффективности t-PA. [4]. Известны исследования, доказывающие позитивное влияние гипертермии на тромболизис в клинической практике. В исследовании H. Naess еt al. (2010) согревание пациента улучшало результаты тромболизиса с помощью tPA у пациентов с ишемическим инсультом [17, 18].

Несомненным преимуществом инъекционного тромболизиса с ультразвуковой навигацией является отсутствие необходимости в рентгенохирургическом оборудовании. Исключаются как базовые расходы на аппаратуру, обеспечение радиационной недостаточности, обучение кадров, так и контрастная и лучевая нагрузка на пациента и персонал. Потребности в расходном материале значительно скромнее. Пункция выполнялась иглами 10-25 G (0,5-1,4 мм), тогда как стандартный КТЛ требует установки интродьюсера 5-6 Fr (1,67-2,0 мм). Это потенциально уменьшает вероятность местных геморрагических осложнений.

Но, пожалуй, самое главное преимущество метода - его техническая доступность. Инъекционный тромболизис с применением ультразвуковой навигации можно выполнить в любом хирургическом отделении. Учитывая, что пациенты с острой ишемией конечностей нередко оказываются на лечении в ургентном хирургическом стационаре, где их оперируют ангиохирурги выездных бригад или даже общие хирурги, доступность этого метода может иметь решающее значение.

У всех больных анализируемой группы удалось добиться перевода ишемии в 0-I степень, т. е. если не полностью купировать ишемию, то по крайней мере создать возможность для дальнейшей транспортировки пациента в специализированный ангиохирургический центр для окончательной диагностики и лечения с применением всех средств открытой и рентгенэндоваскулярной хирургии. При этом у 30% пациентов инъекционный тромболизис использовался как окончательный достаточный метод лечения.

Заключение

Первый опыт использования метода инъекционного внутриартериального тромболизиса с применением только ультразвуковой навигации в лечении больных с тромбозами и эмболиями артерий конечностей демонстрирует результаты, сопоставимые с традиционной методикой катетеруправляемого тромболизиса. Описанная методика может быть выполнима в экстренном порядке в любом хирургическом стационаре.

Ограничением исследования является относительная малая выборка пациентов.

Литература

1. Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Золкин В.Н. Острая артериальная непроходимость. Клиническая классификация и тактика лечения. Ангиология и сосудистая хирургия. 2002; 8 (2): 74.

2. Veenstra E.B., van der Laan M.J., Zeebregts C.J., et al. A systematic review and meta-analysis of endovascular and surgical revascularization techniques in acute limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2020; 71 (2): 654-668. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.05.031

3. Гадеев А.К., Бредихин Р.А. Лечение больных с острой ишемией нижних конечностей: селективный тромболизис или открытые хирургические вмешательства? Ангиология и сосудистая хирургия. 2015; 21 (4): 37-42.

4. Shaw G.J., Dhamija A., Bavani N., et al. Arrhenius temperature dependence of in vitro tissue plasminogen activator thrombolysis. Physics in Medicine and Biology. 2007; 52 (11): 2953-67. DOI: https://doi.org/10.1088/0031-9155/52/11/002

5. Becker G.J., Rabe F.E., Richmond B.D., et al. Low-dose fibrinolytic therapy. Results and new concepts. Radiology. 1983; 148 (3): 663-70. DOI: https://doi.org/10.1148/radiology.148.3.6878681

6. Максимов А.В., Гайсина Э.А., Нуретдинов Р.М. Регионарный тромболизис при острой ишемии нижних конечностей. Практическая медицина. 2018; 7 (2): 55-58.

7. Куртасов Д.С., Палагина Е.М., Дядьков И.Н. и др. Применение селективного катетерного тромболизиса при остром артериальном тромбозе нижних конечностей. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2024; S1 (1): 43-44.

8. Ebben H.P., Jongkind V., Wisselink W., et al. Catheter Directed Thrombolysis Protocols for Peripheral Arterial Occlusions: a Systematic Review. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 57 (5): 667-75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2018.11.018

9. Bader K.B., Bouchoux G., Holland C.K. Sonothrombolysis. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2016; 880: 339-62. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-22536-4_19

10. Bader K.B., Gruber M.J., Holland C.K. Shaken and stirred: mechanisms of ultrasound-enhanced thrombolysis. Ultrasound in Medicine and Biology. 2015; 41 (1): 187-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ultrasmedbio.2014.08.018

11. Sutton J.T., Haworth K.J., Pyne-Geithman G., Holland C.K. Ultrasound-mediated drug delivery for cardiovascular disease. Expert Opinion on Drug Delivery. 2013; 10 (5): 573-92. DOI: https://doi.org/10.1517/17425247.2013.772578

12. Chait J., Aurshina A., Marks N., et al. Comparison of Ultrasound-Accelerated Versus Multi-Hole Infusion Catheter-Directed Thrombolysis for the Treatment of Acute Limb Ischemia. Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 53 (7): 558-562. DOI: https://doi.org/10.1177/1538574419861768

13. Schrijver A.M., van Leersum M., Fioole B., et al. Dutch randomized trial comparing standard catheter-directed thrombolysis and ultrasound-accelerated thrombolysis for arterial thromboembolic infrainguinal disease (DUET). Journal of Endovascular Therapy. 2015; 22 (1): 87-95. DOI: https://doi.org/10.1177/1526602814566578

14. Rijken D.C., Seifried E., Barrett-Bergshoeff M.M., Dooijewaard G. Plasminogen activation at low temperatures in plasma samples containing therapeutic concentrations of tissue-type plasminogen activator or other thrombolytic agents. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 1990; 64 (1): 47-52.

15. Schwarzenberg H., Müller-Hülsbeck S., Brossman J., et al. Hyperthermic fibrinolysis with rt-PA: in vitro results. CardioVascular and Interventional Radiology. 1998; 21 (2): 142-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s002709900231

16. Yenari M.A., Palmer J.T., Bracci P.M., Steinberg G.K. Thrombolysis with tissue plasminogen activator (tPA) is temperature dependent. Thrombosis Research. 1995; 77 (5): 475-81. DOI: https://doi.org/10.1016/0049-3848(95)93883-2

17. Kvistad C.E., Thomassen L., Waje-Andreassen U., et al. Body temperature and major neurological improvement in tPA-treated stroke patients. Acta Neurologica Scandinavica. 2014; 129 (5): 325-9. DOI: https://doi.org/10.1111/ane.12184

18. Khanevski A.N., Naess H., Thomassen L., et al. Elevated body temperature in ischemic stroke associated with neurological improvement. Acta Neurologica Scandinavica. 2017; 136 (5): 414-8. DOI: https://doi.org/10.1111/ane.12743

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.