В 2019 г. H.P. Ebben et al. опубликовали наиболее крупный обзор литературы и метаанализ 106 исследований (из них 19 рандомизированных контролируемых исследований), посвященных катетеруправляемому артериальному тромболизису при окклюзии периферических артерий, включивший в общей сложности 10 643 больных. Это исследование было посвящено анализу различных протоколов проведения процедуры [8]. В этой работе рассматривались эффективность различных тромболитических препаратов, их дозировок, длительность терапии, непосредственные и отдаленные результаты, частота осложнений в зависимости от различных протоколов проведения процедуры. Принципиально различными выделены низко- и высокодозные схемы. Применительно к тканевому активатору плазминогена - более 0,8-1,0 и менее 0,8-1,0 мг/ч соответственно, инициальная болюсная доза 5-15 мг. Средний расход препарата составлял от 15 до 54,1 мг. Таким образом, согласно этой классификации, в нашем исследовании у всех больных применялась высокодозная терапия (7,8±2,2 мг/ч). Средняя доза препарата составила 29,5±2,95 мг.
Длительность терапии, по данным метаанализа, обычно составляла 17,3 и 20,4 ч при высоко- и низкодозной схеме соответственно. В нашей группе длительность процедуры составила 8,7±1,6 ч. При острой ишемии с давностью до 7 сут реканализация происходила у всех больных за временной период, не превышающий 4-6 ч.
По данным литературы, частота кровотечений после процедуры может достигать 19,2% (системных - 8,9%). В нашей группе она составила 13% и только в виде местных кровотечений (подкожные гематомы), не потребовавших дополнительных процедур.
Таким образом, полученные нами результаты от применения метода инъекционного тромболизиса свидетельствуют о его сопоставимой эффективности и безопасности с методом КТЛ.
В конце 1990-х годов появились работы, в которых было продемонстрировано потенцирование действия тромболитиков воздействием импульсного ультразвука. Это объяснялось эффектом ультразвуковой (акустической) кавитации, в результате которой образуются кавитирующие микропузырьки, которые формируют нелинейные микропотоки, способствующие перемешиванию жидкости. Такое сильное перемешивание жидкости ускоряет ферментативный фибринолиз, усиливая проникновение как t-PA, так и плазминогена в сгустки. Этот эффект был доказан как in vitro, так и in vivo [9-11].
Позднее было разработано эндоваскулярное устройство, сочетающее в себе ирригационный катетер с ультразвуковым излучателем, которое применялось при катетерном тромболизисе (например, устройство EKOS). Впрочем, клинические испытания этих устройств показали неоднозначные результаты. Так, J. Chait еt al. (2019) не отметили достоверной разницы по сравнению с традиционным перфорированным ирригационным катетером [12]. В то же время в двойном рандомизированном исследовании DUET (2015) продемонстрировано преимущество тромболизиса, усиленного ультразвуком - тромболизис происходил быстрее и на это требовалось меньшее количество препарата [13].
В нашей группе пациентов воздействие ультразвуком на тромб происходило "автоматически" как во время пункции и инфузии препарата, так и в процессе местного гемостаза (компрессия проводилась датчиком, который на этот период не отключали).
Другой физический агент, который мог потенциально усиливать процесс лизиса тромба, - это гипертермия, которая обеспечивалась системой обогрева пациента Equator. Влияние температуры на лизис сгустка было доказано многочисленными исследователями in vitro и in vivo [4, 14-16]. Описанный в литературе "эффект Аррениуса" свидетельствует о зависимости лизиса сгустка от температуры. Дело в том, что за счет повышения температуры тела увеличивается эффективная энергия кавитации, что клинически проявляется в усилении литической эффективности t-PA. [4]. Известны исследования, доказывающие позитивное влияние гипертермии на тромболизис в клинической практике. В исследовании H. Naess еt al. (2010) согревание пациента улучшало результаты тромболизиса с помощью tPA у пациентов с ишемическим инсультом [17, 18].
Несомненным преимуществом инъекционного тромболизиса с ультразвуковой навигацией является отсутствие необходимости в рентгенохирургическом оборудовании. Исключаются как базовые расходы на аппаратуру, обеспечение радиационной недостаточности, обучение кадров, так и контрастная и лучевая нагрузка на пациента и персонал. Потребности в расходном материале значительно скромнее. Пункция выполнялась иглами 10-25 G (0,5-1,4 мм), тогда как стандартный КТЛ требует установки интродьюсера 5-6 Fr (1,67-2,0 мм). Это потенциально уменьшает вероятность местных геморрагических осложнений.
Но, пожалуй, самое главное преимущество метода - его техническая доступность. Инъекционный тромболизис с применением ультразвуковой навигации можно выполнить в любом хирургическом отделении. Учитывая, что пациенты с острой ишемией конечностей нередко оказываются на лечении в ургентном хирургическом стационаре, где их оперируют ангиохирурги выездных бригад или даже общие хирурги, доступность этого метода может иметь решающее значение.
У всех больных анализируемой группы удалось добиться перевода ишемии в 0-I степень, т. е. если не полностью купировать ишемию, то по крайней мере создать возможность для дальнейшей транспортировки пациента в специализированный ангиохирургический центр для окончательной диагностики и лечения с применением всех средств открытой и рентгенэндоваскулярной хирургии. При этом у 30% пациентов инъекционный тромболизис использовался как окончательный достаточный метод лечения.
Заключение
Первый опыт использования метода инъекционного внутриартериального тромболизиса с применением только ультразвуковой навигации в лечении больных с тромбозами и эмболиями артерий конечностей демонстрирует результаты, сопоставимые с традиционной методикой катетеруправляемого тромболизиса. Описанная методика может быть выполнима в экстренном порядке в любом хирургическом стационаре.
Ограничением исследования является относительная малая выборка пациентов.
Литература
1. Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Золкин В.Н. Острая артериальная непроходимость. Клиническая классификация и тактика лечения. Ангиология и сосудистая хирургия. 2002; 8 (2): 74.
2. Veenstra E.B., van der Laan M.J., Zeebregts C.J., et al. A systematic review and meta-analysis of endovascular and surgical revascularization techniques in acute limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2020; 71 (2): 654-668. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.05.031
3. Гадеев А.К., Бредихин Р.А. Лечение больных с острой ишемией нижних конечностей: селективный тромболизис или открытые хирургические вмешательства? Ангиология и сосудистая хирургия. 2015; 21 (4): 37-42.
4. Shaw G.J., Dhamija A., Bavani N., et al. Arrhenius temperature dependence of in vitro tissue plasminogen activator thrombolysis. Physics in Medicine and Biology. 2007; 52 (11): 2953-67. DOI: https://doi.org/10.1088/0031-9155/52/11/002
5. Becker G.J., Rabe F.E., Richmond B.D., et al. Low-dose fibrinolytic therapy. Results and new concepts. Radiology. 1983; 148 (3): 663-70. DOI: https://doi.org/10.1148/radiology.148.3.6878681
6. Максимов А.В., Гайсина Э.А., Нуретдинов Р.М. Регионарный тромболизис при острой ишемии нижних конечностей. Практическая медицина. 2018; 7 (2): 55-58.
7. Куртасов Д.С., Палагина Е.М., Дядьков И.Н. и др. Применение селективного катетерного тромболизиса при остром артериальном тромбозе нижних конечностей. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. 2024; S1 (1): 43-44.
8. Ebben H.P., Jongkind V., Wisselink W., et al. Catheter Directed Thrombolysis Protocols for Peripheral Arterial Occlusions: a Systematic Review. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 57 (5): 667-75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2018.11.018
9. Bader K.B., Bouchoux G., Holland C.K. Sonothrombolysis. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2016; 880: 339-62. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-22536-4_19
10. Bader K.B., Gruber M.J., Holland C.K. Shaken and stirred: mechanisms of ultrasound-enhanced thrombolysis. Ultrasound in Medicine and Biology. 2015; 41 (1): 187-96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ultrasmedbio.2014.08.018
11. Sutton J.T., Haworth K.J., Pyne-Geithman G., Holland C.K. Ultrasound-mediated drug delivery for cardiovascular disease. Expert Opinion on Drug Delivery. 2013; 10 (5): 573-92. DOI: https://doi.org/10.1517/17425247.2013.772578
12. Chait J., Aurshina A., Marks N., et al. Comparison of Ultrasound-Accelerated Versus Multi-Hole Infusion Catheter-Directed Thrombolysis for the Treatment of Acute Limb Ischemia. Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 53 (7): 558-562. DOI: https://doi.org/10.1177/1538574419861768
13. Schrijver A.M., van Leersum M., Fioole B., et al. Dutch randomized trial comparing standard catheter-directed thrombolysis and ultrasound-accelerated thrombolysis for arterial thromboembolic infrainguinal disease (DUET). Journal of Endovascular Therapy. 2015; 22 (1): 87-95. DOI: https://doi.org/10.1177/1526602814566578
14. Rijken D.C., Seifried E., Barrett-Bergshoeff M.M., Dooijewaard G. Plasminogen activation at low temperatures in plasma samples containing therapeutic concentrations of tissue-type plasminogen activator or other thrombolytic agents. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 1990; 64 (1): 47-52.
15. Schwarzenberg H., Müller-Hülsbeck S., Brossman J., et al. Hyperthermic fibrinolysis with rt-PA: in vitro results. CardioVascular and Interventional Radiology. 1998; 21 (2): 142-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s002709900231
16. Yenari M.A., Palmer J.T., Bracci P.M., Steinberg G.K. Thrombolysis with tissue plasminogen activator (tPA) is temperature dependent. Thrombosis Research. 1995; 77 (5): 475-81. DOI: https://doi.org/10.1016/0049-3848(95)93883-2
17. Kvistad C.E., Thomassen L., Waje-Andreassen U., et al. Body temperature and major neurological improvement in tPA-treated stroke patients. Acta Neurologica Scandinavica. 2014; 129 (5): 325-9. DOI: https://doi.org/10.1111/ane.12184
18. Khanevski A.N., Naess H., Thomassen L., et al. Elevated body temperature in ischemic stroke associated with neurological improvement. Acta Neurologica Scandinavica. 2017; 136 (5): 414-8. DOI: https://doi.org/10.1111/ane.12743