Лабораторные предикторы развития кровотечений при антикоагулянтной профилактике венозных тромбоэмболических осложнений

• Агапов Андрей Борисович
• Калинин Роман Евгеньевич
• Мжаванадзе Нина Джансуговна
• Поваров Владислав Олегович
• Сучков Игорь Александрович

Резюме

Актуальность. Выявление пациентов с высоким потенциальным риском развития кровотечений остается актуальной проблемой в реальной клинической практике, что особенно явно обозначилось после пандемии коронавирусной инфекции.

Цель - оценить значение лабораторных предикторов в определении риска развития геморрагических осложнений при проведении антикоагулянтной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений.

Материал и методы. Проведено проспективное наблюдательное исследование, в которое вошли 370 больных. Пациенты были разделены на группы: 1-я группа - применение низкомолекулярного гепарина (НМГ), 190 человек; 2-я группа - применение нефракционированного гепарина (НФГ), 123 человека; 3-я группа - пациенты, постоянно принимавшие прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), 57 человек. В каждой группе оценивались частота развития геморрагических осложнений и лабораторные показатели, при повышении которых возникали геморрагические осложнения.

Результаты и обсуждение. Установлено, что к основным клиническим факторам развития кровотечений следует относить ожирение [отношение шансов (ОШ) 3,225; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,275-8,16; р=0,013], наличие хронической венозной недостаточности (ОШ 2,889; 95% ДИ 1,039-8,034; р=0,042) и тромбоэмболические осложнения в анамнезе (ОШ 5,694; 95% ДИ 1,69-19,187; р=0,005]. Анализ лабораторных данных показал, что c развитием кровотечений на фоне проводимой антикоагулянтной терапии были сопряжены исходно высокие значения лейкоцитов (ОШ 1,043; 95% ДИ 1,003-1,084; р=0,035] и ферритина [ОШ 1,002; 95% ДИ 1,0003-1,004; р=0,028). И, напротив, высокие значения специфических маркеров воспаления и тромбоза в начале проводимой антикоагулянтной терапии не указывали на возможное возникновение геморрагических осложнений.

Заключение. Лабораторными показателями, имеющими прогностическую значимость для развития кровотечений, являются высокая концентрация лейкоцитов и ферритина, а также низкий уровень фибриногена и высокий уровень D-димера.

Ключевые слова: венозные тромботические осложнения; антикоагулянтная терапия; геморрагические осложнения

Введение

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), такие как тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), приводят к более чем 250 000 госпитализаций в год с частотой 104-183 на 100 000 человек. Данные литературы указывают и на то, что частота изолированного ТГВ составляет 45-117 на 100 000 человек, а изолированной легочной эмболии - 29-78 на 100 000 населения в год [1]. Результаты метаанализов демонстрируют, что рецидив ВТЭО даже при проведении адекватной антикоагулянтной терапии (АКТ) составляет 30% в течение 10 лет, являясь при этом наиболее высоким в первые 6-12 мес, и никогда не снижается до нуля [2].

С декабря 2019 г. вирусное респираторное заболевание, вызванное коронавирусом второго тяжелого острого респираторного синдрома (SARSCoV2), распространилось по всему миру и было объявлено пандемией в марте 2020 г. [3]. В процессе лечения COVID-19 сообщалось, что это заболевание, несмотря на антикоагулянтную профилактику, потенциально сопряжено с более высоким риском ВТЭО, хотя степень этих последствий, включая "постковидный синдром", и в настоящее время окончательно не ясна [4]. Было предложено множество возможных объяснений этого явления, включая системную воспалительную реакцию, эндотелиальную дисфункцию, иммобилизацию и диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром) [5].

Показано, что пациентам с коронавирусной инфекцией целесообразно проведение АКТ, применение которой было связано с более низким уровнем летальности [6]. По результатам рандомизированных контролируемых исследований у больных, находящихся в отделении реанимации (ОРИТ), рутинное увеличение дозы антикоагулянтов до промежуточной или лечебной не улучшает клинических исходов заболевания [7]. Вместе с тем у отдельных больных, находящихся в ОРИТ, лечебные дозы антикоагулянтов могут способствовать снижению частоты ВТЭО, но это приводит к увеличению риска кровотечений [8]. По данным литературы, частота кровотечений у пациентов с коронавирусной инфекцией в среднем составляет от 4,8 до 7,8% и может быть существенно больше при использовании лечебных доз антикоагулянтов [9].

Цель исследования - оценить значение лабораторных предикторов в определении риска развития геморрагических осложнений при проведении антикоагулянтной профилактики ВТЭО.

Материал и методы

Исследование было проспективным, проводилось в "красных зонах" двух крупных медицинских учреждений г. Рязани: Государственного бюджетного учреждения Рязанской области "Городская клиническая больница скорой медицинской помощи" и Государственного бюджетного учреждения Рязанской области "Областная клиническая больница". Включены 370 пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией, среди которых были 235 женщин и 135 мужчин в возрасте от 54 до 71 года.

Собранная информация о пациентах включала демографические данные, степень тяжести коронавирусной инфекции, сопутствующие заболевания, частоту перевода в ОРИТ с переводом пациента на эндотрахеальную интубацию, случаи кровотечений, ВТЭО, назначенные виды АКТ, а также оценивались лабораторные показатели коагуляции и воспаления.

В зависимости от назначенной антикоагулянтной терапии пациенты были разделены на следующие группы: 1-я группа - использовался низкомолекулярный гепарин (НМГ), 190 человек; 2-я группа - нефракционированный гепарин (НФГ), 123 человека и 3-я группа - пациенты, постоянно принимавшие прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) амбулаторно по поводу сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (фибрилляция предсердий), 57 человек.

Согласно временным методическим рекомендациям "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)", доза АКТ была профилактической у всех пациентов при поступлении. Лечебная доза заключалась во внутривенной инфузии НФГ под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) или подкожном введении НМГ в дозе 1 мг/кг 2 раза в день при выявлении у пациента ТГВ/ТЭЛА, а также при переводе на неинвазивную искусственную вентиляцию легких (НИВЛ). Оценка безопасности АКТ проводилась в соответствии с рекомендациями комитета Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) в 2005 г. [10, 11].

Кроме того, у определенной категории пациентов применялась промежуточная доза, которую врач назначал больным с наличием факторов риска ВТЭО (ожирение, посттромбофлебитический синдром, варикозное расширение вен нижних конечностей).

В соответствии с этими рекомендациями критериями больших кровотечений считали:

· кровотечение с летальным исходом;

· кровотечение определенной локализации интраокулярное, внутрисуставное, ретроперитонеальное, наружное желудочно-кишечное;

· кровотечение, приведшее к снижению гемоглобина на 20 г/л и более;

· кровотечение, потребовавшее гемотрансфузии;

· кровотечение с последующим хирургическим вмешательством.

К значимым кровотечениям относили:

· небольшое кровотечение с нарушением показателей гемодинамики;

· кровотечение, приведшее к госпитализации;

· подкожную гематому площадью более чем 25 см² (или 100 см² при травматическом генезе);

· повторяющееся носовое кровотечение длительностью более 5 мин или приведшее к вмешательству (тампонаде или электрокоагуляции);

· десневые кровотечения, возникшие спонтанно или длящееся более 5 мин;

· спонтанную макроскопическую гематурию или гематурию более 24 ч после вмешательства на мочеполовой системе;

· макроскопическое желудочно-кишечное кровотечение, включающее по крайней мере 1 эпизод ректального кровотечения;

· кровохарканье при отсутствии подозрений на ТЭЛА;

· другие кровотечения, ставшие показанием для медицинского вмешательства, незапланированного визита к врачу, прерывание лечения, ассоциированные с болью и/или снижением физической активности.

К малым кровотечениям относили все остальные случаи геморрагий, не отвечающие критериям больших и клинически значимых кровотечений.

С целью скрининга ВТЭО проводилось ультразвуковое дуплексное сканирование вен нижних конечностей всем пациентам при поступлении, а также при переводе больного в ОРИТ и перед выпиской из стационара. Частота ВТЭО регистрировалась по выявлению ТГВ, ТЭЛА с источником в нижних конечностях, верифицированная по данным компьютерной томографии (КТ) легких с контрастированием. Также учитывались данные аутопсии, по которым можно было выявить изолированную ТЭЛА без источника.

Были оценены и сопоставлены результаты 6 стандартных лабораторных показателей коагуляции, такие как протромбиновое время, международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), D-димер, фибриноген и количество тромбоцитов. Кроме этого, были оценены 4 лабораторных показателя воспаления, такие как уровень лейкоцитоза, С-реактивный белок (СРБ), ферритин и прокальцитонин. Оценивали и специфические маркеры воспаления (MCP-1, IP-10) и апоптоза тромбоцитов (фосфатидилсерина и кальретикулина). Содержание специфических маркеров измеряли в сыворотке крови, которую получали центрифугированием 5 мл образца цельной крови и хранили при температуре -80 °С до дальнейшего использования.

Однофакторные и многофакторные модели логистической регрессии использовались для оценки того, являются параметры коагуляции или воспаления, полученные в ходе первоначальной клинической оценки, предикторами кровотечений или тромботических осложнений, диагностированных во время госпитализации. Статистический анализ базовых результатов клинического исследования проводился с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Анализ качественных показателей проводился с использованием критериев χ² Пирсона и Фишера. Оценка распределения количественных показателей проводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. В связи с распределением показателей, отличном от нормального, средние значения были представлены медианой (Ме) и межквартильным интервалом (Q₁-Q₃), а анализ проводился с использованием критериев Уилкоксона, Манна-Уитни, Краскела-Уоллиса. В немногочисленных случаях нормального распределения показателей использовались критерий Стьюдента и дисперсионный анализ. Для построения прогностических моделей применялись отношение шансов и отношение рисков. Критический уровень значимости (р) принимался за 0,05.

Результаты

По результатам анализа демографических данных все пациенты были сопоставимы по возрасту, объему вирусного поражения легких и степени тяжести COVID-19. Женщин было больше (р=0,003) (табл. 1). Все больные получали этиотропное, патогенетическое, симптоматическое лечение, согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции" [11].

Среди сопутствующей патологии чаще всего выявляли гипертоническую болезнь, ожирение, сахарный диабет (рис. 1).

Пациентов, принимавших ПОАК, было немного, так как они поступали в стационар с нарушением ритма сердца и продолжали получать таблетированные антикоагулянты в инфекционном отделении.

Наличие ожирения, хронической венозной недостаточности (ХВН) по клинической классификации CEAP, соответствующее клиническим классам C3-C6, было аргументом для назначения парентеральных антикоагулянтов.

Было установлено, что множество больших кровотечений наблюдалось у пациентов, принимавших НФГ (табл. 2). В основном это были желудочно-кишечные, бронхиальные кровотечения и кровотечения из мочеполового тракта. Несмотря на отмену АКТ, гемостатическую и симптоматическую терапию, 6 (4,9%) пациентов 2-й группы с большими кровотечениями скончались. Статистически достоверной разницы по частоте встречаемости значимых кровотечений в анализируемых группах не было (р=0,246), и данный вариант кровотечений представлен геморроидальными, носовыми, легочными кровотечениями в форме кровохарканья и напряженными гематомами. Частота малых кровотечений также была больше у пациентов 2-й группы, которые принимали НФГ в сравнении с пациентами 1-й и 3-й групп (1-я и 2-я группы - р=0,004, 2-я и 3-я группы - р=0,003). Малые кровотечения были представлены ненапряженными подкожными гематомами, носовыми кровотечениями, кровоточивостью при чистке зубов. Таким образом, наибольшая частота фатальных кровотечений была зарегистрирована у пациентов, которые принимали НФГ (2-я группа).

Наибольшая частота ВТЭО была так же у пациентов 2-й группы: изолированная ТЭЛА отмечена у 11,4% больных, ТЭЛА с источником в нижних конечностях - у 6,5%. У пациентов, получавших ПОАК (3-я группа), зарегистрирован только 1 (1,8%) ТГВ.

Сопутствующими состояниями, сопряженными с риском кровотечений, оказались такие как наличие ожирения и ВТЭО в анамнезе (табл. 3).

Пациенты с тяжелой степенью коронавирусной инфекции и объемом вирусного поражения легких, соответствующего более 70%, у которых в качестве кислородной терапии в отделении реанимации применяли НИВЛ, имели высокие риски развития кровотечений. Использование НМГ снижало риск развития кровотечений [отношение шансов (ОШ) 0,174; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,063-0,479; р=0,001], в отличие от других видов АКТ.

Анализ лабораторных данных показал, что геморрагические осложнения встречались при высоких значениях маркеров острой фазы воспаления, а в частности лейкоцитов (ОШ 1,043; 95% ДИ 1,003-1,084; р=0,035) и уровня ферритина (ОШ 1,002; 95% ДИ (1,0003-1,004; р=0,028] (табл. 4). Высокие значения специфических маркеров воспаления и тромбоза (IP-10 и МСР-1) в начале лечения не указывали на развития геморрагических осложнений.

В результате выполненного исследования была предложена модель прогнозирования кровотечения. При этом пороговое значение ферритина в точке cut-off, определенное с помощью индекса Юдена, составило 569 мкг/л. При значении ферритина, равном или выше точки cut-off, прогнозируется развитие кровотечения. Площадь под ROC-кривой составила 0,707±0,083 с 95% ДИ 0,545-0,87 (рис. 2). Значимость модели - 0,028. Чувствительность и специфичность метода - 80 и 63,7% соответственно.

Среди показателей коагулограммы высокий уровень D-димера (ОШ 1,524; 95% ДИ 1,019-2,28; р=0,04] и низкий уровень фибриногена (ОШ 0,754; 95% ДИ 0,608-0,935; р=0,01) оказались лабораторными критериями развития кровотечении. На основании этого была предложена модель прогнозирования кровотечения. Было установлено, что пороговое значение фибриногена в точке cut-off, определенное с помощью индекса Юдена, составляет 4,25 г/л. Площадь под ROC-кривой составила 0,663±0,062 с 95% ДИ 0,542-0,785. Значимость модели - 0,005. Направление проверки по убыванию при значении фибриногена, равном или ниже точки cut-off, прогнозируется развитие кровотечения. Чувствительность и специфичность метода - 55,6 и 75,6% соответственно.

Обсуждение

Потенциально проведение АКТ может осложниться развитием геморрагических осложнений. Особенно это касается группы больных с инфекционными заболеваниями, при которых системная воспалительная реакция и коагулопатия усиливают друг друга. Как правило, такие состояния встречаются у больных в отделении реанимации. Было отмечено, что риск развития кровотечений выше у пациентов с ожирением, сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Так, частота желудочно-кишечных кровотечений среди пациентов в ОРИТ оценивается в 3,5% [12]. В международном многоцентровом исследовании, в котором приняли участие 3746 тяжелобольных пациентов, получавших тромбопрофилактику НФГ, кровотечение произошло у 5,6% пациентов [13]. Факторами, сопряженными с развитием кровотечений, были повышение АЧТВ, тромбоцитопения, заместительная почечная терапия и применение НФГ в лечебной дозе [14]. По данным нашего исследования, использование НМГ снижало риск кровотечений, в отличие от других видов АКТ (ОШ 0,17; 95% ДИ 0,063-0,479; р=0,001).

Частота геморрагических осложнений при COVID-19 колеблется от 4,8 до 7,8% и плохо описана в отношении клинических характеристик, сроков и анатомического расположения [15]. Исследование H. Al-Samkari et al., включающее 400 пациентов с COVID-19, показало, что общая частота кровотечений у пациентов в критическом состоянии при назначении лечебной дозы антикоагулянта составила 7,6%, а частота больших кровотечений - 5,6% [9].

Кроме дозы антикоагулянта, которая априори является основным фактором риска кровотечения, необходимо учитывать клинико-анамнестические данные пациента. По данным A. Shah, К. Donovan et al., пациенты, у которых наблюдались кровотечения, были преимущественно мужчинами, с более высокими показателями SOFA и потребностями в кислородной поддержке в ОРИТ [16]. По данным нашего исследования, различий по половому признаку между женщинами и мужчинами в риске возникновения кровотечений не отмечено, но сопутствующая патология являлась существенным фактором. В частности, наличие ожирения, ХВН С3-С6 класса и ВТЭО в анамнезе четко коррелировало с развитием кровотечений. Известно, что ожирение сопряжено с хроническим системным воспалением адипоцитов, которые продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления. Сочетание хронического системного воспаления у пациентов с ожирением и вирусного поражения SARS-CoV-2 приводит к развитию синдрома активации макрофагов, "цитокиновому шторму", эндотелиальной дисфункции, тромботической микроангиопатии [17]. Наличие ХВН и ВТЭО в анамнезе (посттромбофлебитический синдром, перенесенная ТЭЛА) были показаниями для назначения промежуточных или лечебных доз антикоагулянтов, что сыграло отрицательную роль в повышении риска кровотечений.

Пациенты, находившиеся в реанимации, у которых использовалась НИВЛ, по данным нашего исследования, имели высокие риски развития кровотечений. У крайне тяжелых пациентов на ИВЛ применялась профилактическая доза антикоагулянтной терапии. При этом среди больных, которых переводили на ИВЛ, летальность в нашем исследовании была 100% Данный результат согласуется с данными мультиплатформенного исследования ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP, где было отмечено, что первоначальная стратегия назначения гепарина в терапевтических дозах среди некритичных больных увеличила вероятность выживания до выписки из больницы при меньшем использовании органной поддержки, но высокой частоте кровотечений на уровне отделения интенсивной терапии по сравнению с обычной тромбопрофилактикой [18].

D. McGonagle et al. отметили, что геморрагические осложнения у пациентов с коронавирусной инфекцией не были сопряжены с нарушением лабораторных показателей коагулограммы, за исключением протромбинового времени, увеличение которого, отмечалось при кровотечениях [19]. Результаты нашего исследования показали, что не только лабораторные показатели коагуляции (D-димер, фибриноген) сигнализируют о риске кровотечения, но также показатели острой фазы воспаления (ферритин, лейкоцитоз) указывают на повышение риска геморрагических осложнений. Безусловно, высокие показатели острой фазы воспаления указывают на более тяжелое течение основного заболевания. В то же время это можно объяснить тем, что преобладающим вариантом кровотечения, связанного с COVID-19, является внутрилегочное кровотечение, и может быть, что легочная внутрисосудистая коагулопатия в конечном итоге прогрессирует до системной коагулопатии [20]. Лабораторные доказательства коагулопатии также были редки во время вспышки SARS-CoV-1 в 2002 г. [21]. Напротив, часто сообщалось о кровотечениях при других вирусных инфекциях, таких как вирус Эбола, когда повреждение органов происходит преимущественно в печени и периферических сосудах. Это позволяет предположить, что преобладание кровотечения или тромбоза зависит от этиологии и патогенеза самой вирусной инфекции [22].

Таким образом, остается неясным, являются полученные нами результаты маркерами увеличенного риска развития кровотечения из-за иммунных механизмов, связанных с COVID-19, назначением антикоагулянтной терапии или это результат тяжести заболевания. Данные литературы указывают, что повышенные концентрации D-димера, ферритина, и количества лейкоцитов при поступлении могут отражать нагрузку на свертываемость крови до поступления и использоваться для выявления пациентов с кровотечениями. Были предложены различные пороговые значения D-димера, но они имеют низкую чувствительность в диапазоне от 67 до 70% [23]. По данным нашего исследования, среди показателей коагуляции именно высокий уровень D-димера, низкие значения фибриногена, а среди маркеров воспаления высокая концентрация лейкоцитов и ферритина представляют прогностическую значимость для развития кровотечений.

Выводы

1. Среди лабораторных показателей, которые имеют значимость при прогнозировании возможного кровотечения, являются высокая концентрация лейкоцитов, ферритина, D-димера и низкий уровень фибриногена.

2. Применение НМГ в сравнении с другими видами антикоагулянтной терапии сопровождается более низким риском развития геморрагических осложнений у пациентов с коронавирусной инфекцией.

Литература

1. Селиверстов Е.И., Лобастов К.В., Илюхин Е.А. и др. Профилактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов. Флебология. 2023; 17 (3): 152-296. DOI: https://doi.org/10.17116/flebo202317031152

2. Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2016; 41 (1): 3-14. DOI: https://doi.org/10.1007/s11239-015-1311-6

3. Demelo-Rodríguez P., Ordieres-Ortega L., Ji Z., et al. Long-term follow-up of patients with venous thromboembolism and COVID-19: Analysis of risk factors for death and major bleeding. European Journal of Haematology. 2021; 106 (5): 716-723. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13603

4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Агапов А.Б. и др. Анализ факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений и различных вариантов антикоагулянтной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2023; 31 (2): 243-250. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ110956

5. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Агапов А.Б. и др. Особенности различных вариантов антикоагулянтной терапии при новой коронавирусной инфекции на фоне ожирения. Казанский медицинский журнал. 2024; 105 (1): 14-25. DOI: https://doi.org/ 10.17816/KMJ159398

6. Tang N., Bai H., Chen X., et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (5): 1094-1099. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14817

7. Demelo-Rodríguez P., Ordieres-Ortega L., Ji Z., et al. Long-term follow-up of patients with venous thromboembolism and COVID-19: Analysis of risk factors for death and major bleeding. European Journal of Haematology. 2021; 106 (5): 716-723. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13603

8. Simonett A., Chetboun M., Poissy J., et al. High prevalence of obesity in Severe Acure Respiratory Syndrome Coronavirus- 2 (SARS CoV-2) requiring mechanical ventilation. Obesity. 2020; 28 (7): 1195-1199. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.22831

9. Al-Samkari H., Leaf K.R.S., Dzik W.H., et al. COVID-19 and coagulation: bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection. Blood. 2020; 136 (4): 489-500. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020006520

10. Schulman S., Kearon C.; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005; 3 (4): 692-694. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x

11. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17 (14.12.2022). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2021; 233. https://static-3.rosminzdrav.ru.

12. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D., et al. Global COVID-19 Thrombosis Collaborative Group, Endors ed by the ISTH, NATF, ESVM, and the IUA, Support ed by the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology. 2020; 75 (23): 2950-2973. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031

13.  Spyropoulos A.C., Levy J.H., Ageno W., et al. Subcommittee on Perioperative, Critical Care Thrombosis, Haemostasis of the Scientific, Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Scientific and Standardization Committee communication: Clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (8): 1859-1865. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14929

14. Бородина И.А., Селезнева И.А., Борисова О.В. и др. Группы крови и секреторное состояние при COVID-19. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (4): 589-596. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202194589-596

15. Tang N., Bai H., Chen X., et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (5): 1094-1099. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14817

16. Shah A., Donovan K., McHugh A., et. al. Thrombotic and haemorrhagic complications in critically ill patients with COVID-19: a multicentre observational study. Critical Care. 2020; 24 (1): 561. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-020-03260-3

17. Mangion K., Morrow A., Bagot C., et. al. The chief scientist office cardiovascular and pulmonary imaging in SARS Coronavirus disease-19 (CISCO-19) study. Cardiovascular Research. 2020; 116 (14): 2185-2196. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa209

18. The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP Investigators. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2021; 385 (9): 790-802. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105911

19. McGonagle D., O’Donnell J.S., Sharif K., et al. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. Lancet Rheumatology. 2020; 2 (7): 437-445. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1

20. Wong R.S.M., Wu A., To K.F., et al. Haematological manifestations in patients with severe acute respiratory syndrome: retrospective analysis. BMJ. 2003; 326 (7403): 1358-1362. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.326.7403.1358

21. Feldmann H., Geisbert T.W. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011; 377 (9768): 849-862. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60667-8

22. Kowalewski M., Fina D., Slomka A., et al. COVID-19 and ECMO: the interplay between coagulation and inflammation-a narrative review. Critical Care. 2020; 24 (1): 205. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-020-02925-3

23. Cui S., Chen S., Li X., et al. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (6): 1421-1424. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14830

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.