Наибольшая частота ВТЭО была так же у пациентов 2-й группы: изолированная ТЭЛА отмечена у 11,4% больных, ТЭЛА с источником в нижних конечностях - у 6,5%. У пациентов, получавших ПОАК (3-я группа), зарегистрирован только 1 (1,8%) ТГВ.
Сопутствующими состояниями, сопряженными с риском кровотечений, оказались такие как наличие ожирения и ВТЭО в анамнезе (табл. 3).
)
)
Пациенты с тяжелой степенью коронавирусной инфекции и объемом вирусного поражения легких, соответствующего более 70%, у которых в качестве кислородной терапии в отделении реанимации применяли НИВЛ, имели высокие риски развития кровотечений. Использование НМГ снижало риск развития кровотечений [отношение шансов (ОШ) 0,174; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,063-0,479; р=0,001], в отличие от других видов АКТ.
Анализ лабораторных данных показал, что геморрагические осложнения встречались при высоких значениях маркеров острой фазы воспаления, а в частности лейкоцитов (ОШ 1,043; 95% ДИ 1,003-1,084; р=0,035) и уровня ферритина (ОШ 1,002; 95% ДИ (1,0003-1,004; р=0,028] (табл. 4). Высокие значения специфических маркеров воспаления и тромбоза (IP-10 и МСР-1) в начале лечения не указывали на развития геморрагических осложнений.
)
В результате выполненного исследования была предложена модель прогнозирования кровотечения. При этом пороговое значение ферритина в точке cut-off, определенное с помощью индекса Юдена, составило 569 мкг/л. При значении ферритина, равном или выше точки cut-off, прогнозируется развитие кровотечения. Площадь под ROC-кривой составила 0,707±0,083 с 95% ДИ 0,545-0,87 (рис. 2). Значимость модели - 0,028. Чувствительность и специфичность метода - 80 и 63,7% соответственно.
)
Среди показателей коагулограммы высокий уровень D-димера (ОШ 1,524; 95% ДИ 1,019-2,28; р=0,04] и низкий уровень фибриногена (ОШ 0,754; 95% ДИ 0,608-0,935; р=0,01) оказались лабораторными критериями развития кровотечении. На основании этого была предложена модель прогнозирования кровотечения. Было установлено, что пороговое значение фибриногена в точке cut-off, определенное с помощью индекса Юдена, составляет 4,25 г/л. Площадь под ROC-кривой составила 0,663±0,062 с 95% ДИ 0,542-0,785. Значимость модели - 0,005. Направление проверки по убыванию при значении фибриногена, равном или ниже точки cut-off, прогнозируется развитие кровотечения. Чувствительность и специфичность метода - 55,6 и 75,6% соответственно.
Обсуждение
Потенциально проведение АКТ может осложниться развитием геморрагических осложнений. Особенно это касается группы больных с инфекционными заболеваниями, при которых системная воспалительная реакция и коагулопатия усиливают друг друга. Как правило, такие состояния встречаются у больных в отделении реанимации. Было отмечено, что риск развития кровотечений выше у пациентов с ожирением, сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Так, частота желудочно-кишечных кровотечений среди пациентов в ОРИТ оценивается в 3,5% [12]. В международном многоцентровом исследовании, в котором приняли участие 3746 тяжелобольных пациентов, получавших тромбопрофилактику НФГ, кровотечение произошло у 5,6% пациентов [13]. Факторами, сопряженными с развитием кровотечений, были повышение АЧТВ, тромбоцитопения, заместительная почечная терапия и применение НФГ в лечебной дозе [14]. По данным нашего исследования, использование НМГ снижало риск кровотечений, в отличие от других видов АКТ (ОШ 0,17; 95% ДИ 0,063-0,479; р=0,001).
Частота геморрагических осложнений при COVID-19 колеблется от 4,8 до 7,8% и плохо описана в отношении клинических характеристик, сроков и анатомического расположения [15]. Исследование H. Al-Samkari et al., включающее 400 пациентов с COVID-19, показало, что общая частота кровотечений у пациентов в критическом состоянии при назначении лечебной дозы антикоагулянта составила 7,6%, а частота больших кровотечений - 5,6% [9].
Кроме дозы антикоагулянта, которая априори является основным фактором риска кровотечения, необходимо учитывать клинико-анамнестические данные пациента. По данным A. Shah, К. Donovan et al., пациенты, у которых наблюдались кровотечения, были преимущественно мужчинами, с более высокими показателями SOFA и потребностями в кислородной поддержке в ОРИТ [16]. По данным нашего исследования, различий по половому признаку между женщинами и мужчинами в риске возникновения кровотечений не отмечено, но сопутствующая патология являлась существенным фактором. В частности, наличие ожирения, ХВН С3-С6 класса и ВТЭО в анамнезе четко коррелировало с развитием кровотечений. Известно, что ожирение сопряжено с хроническим системным воспалением адипоцитов, которые продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления. Сочетание хронического системного воспаления у пациентов с ожирением и вирусного поражения SARS-CoV-2 приводит к развитию синдрома активации макрофагов, "цитокиновому шторму", эндотелиальной дисфункции, тромботической микроангиопатии [17]. Наличие ХВН и ВТЭО в анамнезе (посттромбофлебитический синдром, перенесенная ТЭЛА) были показаниями для назначения промежуточных или лечебных доз антикоагулянтов, что сыграло отрицательную роль в повышении риска кровотечений.
Пациенты, находившиеся в реанимации, у которых использовалась НИВЛ, по данным нашего исследования, имели высокие риски развития кровотечений. У крайне тяжелых пациентов на ИВЛ применялась профилактическая доза антикоагулянтной терапии. При этом среди больных, которых переводили на ИВЛ, летальность в нашем исследовании была 100% Данный результат согласуется с данными мультиплатформенного исследования ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP, где было отмечено, что первоначальная стратегия назначения гепарина в терапевтических дозах среди некритичных больных увеличила вероятность выживания до выписки из больницы при меньшем использовании органной поддержки, но высокой частоте кровотечений на уровне отделения интенсивной терапии по сравнению с обычной тромбопрофилактикой [18].
D. McGonagle et al. отметили, что геморрагические осложнения у пациентов с коронавирусной инфекцией не были сопряжены с нарушением лабораторных показателей коагулограммы, за исключением протромбинового времени, увеличение которого, отмечалось при кровотечениях [19]. Результаты нашего исследования показали, что не только лабораторные показатели коагуляции (D-димер, фибриноген) сигнализируют о риске кровотечения, но также показатели острой фазы воспаления (ферритин, лейкоцитоз) указывают на повышение риска геморрагических осложнений. Безусловно, высокие показатели острой фазы воспаления указывают на более тяжелое течение основного заболевания. В то же время это можно объяснить тем, что преобладающим вариантом кровотечения, связанного с COVID-19, является внутрилегочное кровотечение, и может быть, что легочная внутрисосудистая коагулопатия в конечном итоге прогрессирует до системной коагулопатии [20]. Лабораторные доказательства коагулопатии также были редки во время вспышки SARS-CoV-1 в 2002 г. [21]. Напротив, часто сообщалось о кровотечениях при других вирусных инфекциях, таких как вирус Эбола, когда повреждение органов происходит преимущественно в печени и периферических сосудах. Это позволяет предположить, что преобладание кровотечения или тромбоза зависит от этиологии и патогенеза самой вирусной инфекции [22].
Таким образом, остается неясным, являются полученные нами результаты маркерами увеличенного риска развития кровотечения из-за иммунных механизмов, связанных с COVID-19, назначением антикоагулянтной терапии или это результат тяжести заболевания. Данные литературы указывают, что повышенные концентрации D-димера, ферритина, и количества лейкоцитов при поступлении могут отражать нагрузку на свертываемость крови до поступления и использоваться для выявления пациентов с кровотечениями. Были предложены различные пороговые значения D-димера, но они имеют низкую чувствительность в диапазоне от 67 до 70% [23]. По данным нашего исследования, среди показателей коагуляции именно высокий уровень D-димера, низкие значения фибриногена, а среди маркеров воспаления высокая концентрация лейкоцитов и ферритина представляют прогностическую значимость для развития кровотечений.
Выводы
1. Среди лабораторных показателей, которые имеют значимость при прогнозировании возможного кровотечения, являются высокая концентрация лейкоцитов, ферритина, D-димера и низкий уровень фибриногена.
2. Применение НМГ в сравнении с другими видами антикоагулянтной терапии сопровождается более низким риском развития геморрагических осложнений у пациентов с коронавирусной инфекцией.
Литература
1. Селиверстов Е.И., Лобастов К.В., Илюхин Е.А. и др. Профилактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов. Флебология. 2023; 17 (3): 152-296. DOI: https://doi.org/10.17116/flebo202317031152
2. Heit J.A., Spencer F.A., White R.H. The epidemiology of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2016; 41 (1): 3-14. DOI: https://doi.org/10.1007/s11239-015-1311-6
3. Demelo-Rodríguez P., Ordieres-Ortega L., Ji Z., et al. Long-term follow-up of patients with venous thromboembolism and COVID-19: Analysis of risk factors for death and major bleeding. European Journal of Haematology. 2021; 106 (5): 716-723. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13603
4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Агапов А.Б. и др. Анализ факторов риска венозных тромбоэмболических осложнений и различных вариантов антикоагулянтной терапии у пациентов с новой коронавирусной инфекцией. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2023; 31 (2): 243-250. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ110956
5. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Агапов А.Б. и др. Особенности различных вариантов антикоагулянтной терапии при новой коронавирусной инфекции на фоне ожирения. Казанский медицинский журнал. 2024; 105 (1): 14-25. DOI: https://doi.org/ 10.17816/KMJ159398
6. Tang N., Bai H., Chen X., et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (5): 1094-1099. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14817
7. Demelo-Rodríguez P., Ordieres-Ortega L., Ji Z., et al. Long-term follow-up of patients with venous thromboembolism and COVID-19: Analysis of risk factors for death and major bleeding. European Journal of Haematology. 2021; 106 (5): 716-723. DOI: https://doi.org/10.1111/ejh.13603
8. Simonett A., Chetboun M., Poissy J., et al. High prevalence of obesity in Severe Acure Respiratory Syndrome Coronavirus- 2 (SARS CoV-2) requiring mechanical ventilation. Obesity. 2020; 28 (7): 1195-1199. DOI: https://doi.org/10.1002/oby.22831
9. Al-Samkari H., Leaf K.R.S., Dzik W.H., et al. COVID-19 and coagulation: bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection. Blood. 2020; 136 (4): 489-500. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.2020006520
10. Schulman S., Kearon C.; Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2005; 3 (4): 692-694. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x
11. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 17 (14.12.2022). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2021; 233. https://static-3.rosminzdrav.ru.
12. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D., et al. Global COVID-19 Thrombosis Collaborative Group, Endors ed by the ISTH, NATF, ESVM, and the IUA, Support ed by the ESC Working Group on Pulmonary Circulation and Right Ventricular Function. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology. 2020; 75 (23): 2950-2973. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031
13. Spyropoulos A.C., Levy J.H., Ageno W., et al. Subcommittee on Perioperative, Critical Care Thrombosis, Haemostasis of the Scientific, Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Scientific and Standardization Committee communication: Clinical guidance on the diagnosis, prevention, and treatment of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (8): 1859-1865. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14929
14. Бородина И.А., Селезнева И.А., Борисова О.В. и др. Группы крови и секреторное состояние при COVID-19. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (4): 589-596. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202194589-596
15. Tang N., Bai H., Chen X., et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (5): 1094-1099. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14817
16. Shah A., Donovan K., McHugh A., et. al. Thrombotic and haemorrhagic complications in critically ill patients with COVID-19: a multicentre observational study. Critical Care. 2020; 24 (1): 561. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-020-03260-3
17. Mangion K., Morrow A., Bagot C., et. al. The chief scientist office cardiovascular and pulmonary imaging in SARS Coronavirus disease-19 (CISCO-19) study. Cardiovascular Research. 2020; 116 (14): 2185-2196. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa209
18. The ATTACC, ACTIV-4a, and REMAP-CAP Investigators. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2021; 385 (9): 790-802. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2105911
19. McGonagle D., O’Donnell J.S., Sharif K., et al. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. Lancet Rheumatology. 2020; 2 (7): 437-445. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1
20. Wong R.S.M., Wu A., To K.F., et al. Haematological manifestations in patients with severe acute respiratory syndrome: retrospective analysis. BMJ. 2003; 326 (7403): 1358-1362. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.326.7403.1358
21. Feldmann H., Geisbert T.W. Ebola haemorrhagic fever. Lancet. 2011; 377 (9768): 849-862. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60667-8
22. Kowalewski M., Fina D., Slomka A., et al. COVID-19 and ECMO: the interplay between coagulation and inflammation-a narrative review. Critical Care. 2020; 24 (1): 205. DOI: https://doi.org/10.1186/s13054-020-02925-3
23. Cui S., Chen S., Li X., et al. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020; 18 (6): 1421-1424. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14830