Медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе периферических артерий и сахарном диабете (обзор литературы)
РезюмеУровень заболеваемости сахарным диабетом среди населения всего мира неуклонно растет. Наиболее частыми и тяжелыми осложнениями сахарного диабета являются микро- и макроангиопатии, сопровождающиеся эндотелиальной дисфункцией, приводящие к ранней инвалидизации и преждевременной смертности. Проблема повышения эффективности медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции у оперированных пациентов с критической ишемией нижних конечностей на фоне сахарного диабета остается актуальной. Актуальность обусловлена неудовлетворительными результатами стандартной патогенетической терапии, назначаемой пациентам в до- и послеоперационном периодах. В обзоре представлены механизмы развития эндотелиальной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом и облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, методы определения и идентификации эндотелиопатии и возможные фармакологические способы коррекции эндотелиальной дисфункции.
Финансирование. Обзор подготовлен при поддержке гранта РНФ № 21-15-00192 от 19.04.2021.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Фролов Д.В., Дьячкова Ю.А.; сбор и обработка материала - Дьячкова Ю.А., Обухов А.Д.; написание текста - Дьячкова Ю.А.; редактирование - Тюренков И.Н., Фролов Д.В.
Для цитирования: Тюренков И.Н., Фролов Д.В., Дьячкова Ю.А., Обухов А.Д. Медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции при атеросклерозе периферических артерий и сахарном диабете (обзор литературы). Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2024; 30 (1): 18-25. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2024-30-1-18-25
Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция; сахарный диабет; критическая ишемия нижних конечностей; ривароксабан
Эпидемиология сахарного диабета и его осложнений
По имеющимся эпидемиологическим данным, к настоящему времени в мире насчитывается 537 млн больных сахарным диабетом (СД). По прогнозам экспертов, к 2045 г. этот показатель практически удвоится и составит, предположительно, 783 млн [1]. Такая патология эндокринной системы - основной фактор риска ранней инвалидизации и преждевременной смертности [2]. По данным Федерального регистра СД, основной причиной смерти этих больных в Российской Федерации являются острые либо прогрессирующие хронические кардиальные или церебральные сосудистые события. Они становятся причиной смерти 38,1% пациентов с СД 1-го типа и 52,0% пациентов с СД 2-го (СД2) типа [3]. Наличие СД - один из значимых факторов риска развития заболеваний периферических артерий и критической ишемии нижних конечностей (КИНК). Частота встречаемости данной патологии в 7,6 раза выше в этой популяции по сравнению с пациентами, не страдающими нарушениями углеводного обмена [4]. Рост СД, осложненный поражением артерий нижних конечностей и развитием КИНК, сегодня очевиден. В практике сосудистых хирургов активно используется комплексный подход к лечению данной группы пациентов, включающий выполнение открытого, эндовазального или гибридного реваскуляризирующего вмешательства с последующим назначением стандартной патогенетической терапии, состоящей из антиагрегантов или антикоагулянтов по показаниям, гиполипидемических препаратов [5, 6]. Кроме того, обязателен контроль углеводного обмена, артериального давления, который достигается совместной работой со смежными специалистами.
Макрососудистые осложнения, клинически проявляющиеся окклюзионно-стенотическим поражением артерий нижних конечностей, ишемической болезнью сердца (ИБС) и цереброваскулярной болезнью, при СД2 достаточно распространены. Так, за период с 2016 по 2020 г. в России, у 10,1% пациентов с СД2 зарегистрирована ИБС, 3,5% пациентов перенесли острый инфаркт миокарда (ОИМ), 4,2% - острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [3]. При этом время развития с момента дебюта заболевания и тяжесть осложнений зависят от степени компенсации углеводного обмена. В исследовании UKPDS (UKPDS-PTM) было показано статистически значимое снижение риска микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с недавно диагностированным СД2 при раннем интенсивном гликемическом контроле. Известно, что плохая компенсация углеводного обмена, сопровождающаяся постоянно высокой гипергликемией, сопряженной с окислительным и нитрозативным стрессом, воспалением низкой степени активности, в свою очередь, приводит к повреждению эндотелия с тенденцией к прогрессированию этого процесса. В связи с этим можно предположить, что именно дисфункция эндотелия является причиной формирования сосудистых осложнений при СД, а нормализация эндотелиальной функции может способствовать замедлению и уменьшению степени тяжести осложнений.
Некоторые аспекты патогенеза эндотелиальной дисфункции
Механизмы повреждения эндотелия при СД с развитием дисбаланса между вазодилатацией, антитромботической, противовоспалительной, антипролиферативной активностью и вазоконстрикцией, протромботической, провоспалительной, пролиферативной активностью разнообразны и сложны [7]. Большое влияние CД и свойственная для него гипергликемия оказывают на активность эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) - фермента, участвующего в образовании наиболее мощного эндогенного вазодилататора оксида азота (NO). Кроме влияния на тонус сосудистой стенки, NO способствует торможению пролиферации гладкомышечных клеток, агрегации и адгезии тромбоцитов, предотвращению процесса окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и ингибированию адгезии лейкоцитов на эндотелиальных клетках, что свидетельствует об участии в реализации практически всех функций эндотелия. Одним из повреждающих механизмов является формирование окислительного стресса в результате повышения экспрессии генов NADPH-оксидаз на фоне гипергликемии, а также стимуляции активности этой группы ферментов, что приводит к генерации супероксиданиона и истощению ресурсов NADPH - кофактора eNOS.
Вторым механизмом является снижение уровня тетрагидробиоптерина, что приводит к диссоциации eNOS на мономеры и продукции ими супероксидных радикалов, которые, в свою очередь, окисляют тетрагидробиоптерин, замыкая порочный круг, приводящий к выраженному снижению продукции NO. К третьему механизму, влияющему в том числе и на продукцию оксида азота, относится активация полиолового пути окисления глюкозы в условиях гипергликемии, в котором при помощи фермента альдозоредуктазы глюкоза превращается в осмотически активные сорбитол и фруктозу, при этом расходуется клеточный мембраносвязанный мультимолекулярный ферментный комплекс NADPH, имеющий большое значение еще и в функционировании антиоксидантных систем глутатиона и витамина Е [8, 9].
Кроме отрицательного влияния на выработку NO, гипергликемия активирует продукцию эндотелина-1, известного как пептид с наиболее мощным вазоконстрикторным действием [10]. Помимо воздействия на сосудистый тонус, эндотелин-1 способствует повреждению сосудистой стенки, развитию гипертензии в системе малого и большого круга кровообращения, ишемическому повреждению головного мозга, СД и рассматривается как маркер и прогностический фактор тяжести и исхода этих патологических состояний [11]. Синергизм, проявляющийся в выраженной вазоконстрикции и активном локальном воспалении, наблюдается при совместном действии на сосудистую стенку с эндотелий-вырабатываемым ЦОГ-зависимым сократительным фактором (EDCF) [12].
Эндотелиопатия может рассматриваться как причина развития инсулинорезистентности (ИР) и связанных с ней состояний (гипергликемии, гипертензии, дислипидемии), а не как их следствие. Это объясняется тем, что нарушается трансэндотелиальный транспорт инсулина, который должен пересечь эндотелий и попасть в межклеточное пространство для соединения со специфическими рецепторами и реализации своих функций. Следовательно, может возникнуть состояние ИР. В этом случае ИР будет вторичной по отношению к эндотелиальной дисфункции. Аналогичный противоречивый взгляд существует в вопросе, касающемся артериальной гипертензии. Так, ряд авторов считают артериальную гипертензию причиной эндотелиальной дисфункции, что отражается в концепции "эндотелиальная дисфункция - следствие артериальной гипертензии", другие - следствием, что нашло отражение в концепции "эндотелиальная дисфункция - причина артериальной гипертензии" [13].
Методы оценки эндотелиальной функции
Исследование эндотелиальной дисфункции можно осуществлять, используя морфологические, инструментальные и лабораторные методы [14]. Определение числа десквамированных эндотелиоцитов (ДЭ) в единице объема плазмы - наиболее практически применимый из морфологических методов исследования - предполагает использование компьютерной цитометрии, в основе которой лежит компьютерный анализ изображения десквамированных эндотелиоцитов. У взрослого человека в норме среднее число ДЭ варьирует от 2 до 4 клеток в 100 мкл плазмы [15]. Так как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями количество десквамированных эндотелиоцитов превышает референсные значения, классифицировать степени эндотелиальной дисфункции предложено по их концентрации. Об умеренной степени нарушения функции эндотелия можно говорить при наличии ДЭ в количестве 6-10 клеток, о средней степени - 11-25, о выраженной степени - 26 и выше. Еще одним морфологическим методом является определение концентрации эндотелиальных апоптотических микрочастиц - мембранных везикул, высвобождающихся во внеклеточное пространство при активации или апоптозе эндотелиальных клеток с помощью проточной цитофлуориметрии, морфологию и размер устанавливали путем криотрансмиссионной электронной микроскопии с использованием рецептор-специфической метки [16].
Среди инструментальных методов оценки функционального состояния эндотелия наиболее широкое распространение получил метод под названием "кровоток - опосредованное расширение" или эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД), базирующаяся на оценке изменения диаметра плечевой артерии с применением ультразвукового аппарата высокого разрешения после предварительной окклюзии. В основе метода лежит возрастание напряжения сдвига из-за увеличения кровотока по периферической артерии при развитии реактивной гиперемии. После измерения диаметра плечевой артерии в состоянии покоя проводят ее 5-минутную компрессию с помощью раздувания манжеты до давления, на 50 мм рт. ст. превышающего систолическое. Через 5 мин выполняют декомпрессию манжеты, что вызывает усиление кровотока и увеличение напряжения сдвига. Измерение скоростных показателей кровотока осуществляют с помощью ультразвукового датчика с высокой разрешающей способностью в течение 15-20 с, а оценку диаметра артерии выполняют через 45-60 с после декомпрессии, когда отмечается его максимальный прирост. Показатель ЭЗВД плечевой артерии рассчитывают по следующей формуле:
ЭЗВД = (Д2 - Д1) / Д1 × 100%,
где Д1 - исходный диаметр плечевой артерии; Д2 - диаметр плечевой артерии, измеренный после предварительной компрессии.
Еще один метод оценки эндотелиальной функции, относящийся к неинвазивным, - вазоконстрикция, вызываемая низкоскоростным потоком (low-flow-mediated constriction - L-FMC). Посредством этого метода возможно оценивать артериальный тонус в состоянии покоя. L-FMC заключается в сужении плечевой артерии, обусловленном снижением кровотока после окклюзии артерии с помощью дистально расположенной манжеты [14].
Лабораторные методы определения эндотелиальной дисфункции включают измерение уровня веществ, секретируемых эндотелием для реализации основных функций. Спектр измеряемых факторов многообразен, и нет универсальной молекулы, изменение концентрации которой указывало бы на нарушение той или иной эндотелиальной функции и степень этого нарушения. Среди определяемых биологических маркеров можно перечислить следующие: NO, эндотелин-1, ангиотензин II (АТ II), тромбоксан А2, простоциклин, брадикинин, гиперполяризующий фактор, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF), инсулиноподобный фактор роста I, молекулы адгезии ELAM, молекула сосудистой адгезии 1-го типа (vascular adhesion molecule-1, VCAM-1), молекула межклеточной адгезии 1-го типа (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1), ингибитор активатора плазминогена-1, фактор Виллебранда (vWF) [17, 18].
Пути фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции
В настоящий момент не разработано определенное лекарственное средство, основным показанием к применению которого является коррекция эндотелиальной дисфункции, что может быть связано как с многообразием функций эндотелиальных клеток, с одной стороны, так и с различными механизмами повреждения эндотелия, с другой. Наиболее известными группами лекарственных средств с доказанным влиянием на дисфункцию эндотелия являются: гиполипидемические лекарственные средства (статины), антигипертензивные препараты [ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецептора ангиотензина II (БРА), бета-блокаторы, антагонисты кальция (АК)], противодиабетические [инсулин, метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2), агонисты рецепторов глюкагоноподобного петида-1 (арГПП-1)], противовоспалительные средства (канакинумаб), энхансеры эндотелиальной NO-синтазы и антиоксиданты, а также ряд других, включая ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) [19]. Большинство из этих препаратов, в свою очередь, используются для лечения атеросклероза артерий нижних конечностей, СД и артериальной гипертензии. Реализация эффектов данных препаратов происходит различными путями, главным образом через нормализацию содержания оксида азота.
Именно фармакологическое воздействие на функцию эндотелия представляет интерес с точки зрения улучшения отдаленных результатов лечения пациентов с КИНК при атеросклерозе и СД в послеоперационном периоде. Согласно данным метаанализа результатов чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики артерий голени и подколенно-берцового шунтирования, уровень сохранения конечности через год после операции составил 86,0±2,7 и 88,5±2,2%, через 3 года - 82,4±3,4 и 82,3±3,0% соответственно [20]. В исследовании ряда авторов количество пациентов, которым удалось сохранить опороспособность конечности, гораздо меньше - 61,5% [21].
Стандартная патогенетическая терапия и эндотелий
Одной из наиболее изученных групп препаратов по коррекции эндотелиальной дисфункции являются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), назначаемые с целью нормализации липидного обмена и обладающие плейотропными эффектами, не связанными с гиполипидемической активностью. К таким эффектам относятся: протективный эффект от окисленных ЛПНП, увеличение биодоступности оксида азота, одними из механизмов которого являются стабилизация мРНК эндотелиальной NO-синтазы и повышенная ее экспрессия, противовоспалительный эффект, антиапоптический эффект по отношению к эндотелиальным клеткам [19]. Усиление экспрессии эндотелиальной NO-синтазы на фоне ингибирования ключевого фермента биосинтеза холестерина статинами не зависит от гиполипидемической активности препарата [22]. Статины улучшают функцию эндотелия, повышая активность еNOS, снижают экспрессию кавеолина-1 в эндотелиальных клетках, что приводит к повышению продукции оксида азота.
Установлено, что при гиполипидемической терапии с использованием статинов их положительное влияние на эндотелиальную функцию проявляется раньше, чем действие, оказываемое на динамику липидного профиля [21]. Статины увеличивают число клеток-предшественников эндотелиоцитов, что способствует регенерации эндотелия и неоваскуляризации в зонах ишемии [23]. В результате активации супероксиддисмутазы и снижения активности NADPH рассматриваемая группа лекарственных препаратов ингибирует пролиферацию гладких мышечных клеток сосудов и оказывает антиокислительный эффект. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы способствуют снижению уровней С-реактивного белка (СРБ), ICAM-1, VCAM-1, интерлейкина-1b (ИЛ-1b) и ИЛ-6 у пациентов с гиперхолестеринемией, что способствует повышению продукции NO.
Влияние на функцию эндотелия, проявившееся значимым снижением уровня эндотелиоцитов в крови, продемонстрировано на примере назначения симвастатина. Изучаемый показатель уменьшился на 45,7% в группе пациентов, которым был назначен симвастатин, и только на 13,3% у пациентов, получавших альтернативную гиполипидемическую терапию. Положительное воздействие высокодозированного симвастатина на сосудистую стенку можно объяснить повышением резистентности эндотелиоцитов к действию окисленных ЛПНП и тромбин-зависимой перестройкой цитоскелета эндотелиоцитов. Указанный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы предупреждает повышение адгезивной способности эндотелиальных клеток, снижает проницаемость сосудистой стенки, уменьшает продукцию эндотелиоцитами хемоаттрактантов и местных медиаторов воспаления, а также перестраивает обмен кальция внутри клеток эндотелия. Это снижает выраженность влияния вазоконстрикторных биологически активных молекул на сократительную способность гладкомышечных элементов сосудистой стенки [24].
Интересен механизм влияния на функцию эндотелия ацетилсалициловой кислоты, связанный не с ингибированием, а с модифицированием ферментативной активности циклооксигеназы-2. Ацетилсалициловая кислота в эндотелии и циркулирующих лейкоцитах ацетилирует циклооксигеназу-2 и инициирует синтез 15R-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, метаболита, который затем фермент 5-липооксигеназа превращает в 15-эпилипоксин A4. Последний, в свою очередь, увеличивает продукцию NO, опосредованную эндотелиальной (eNOS) и индуцибельной (iNOS) NO-синтазами [25].
Антигипертензивные средства и эндотелий
С целью коррекции эндотелиальной дисфункции возможно применение препаратов из группы β-адреноблокаторов, из которых наиболее эффективным представляется небиволол. Механизм действия небиволола включает конкурентную и высокоселективную блокаду синаптических и внесинаптических β1-адренорецепторов и стимулирование секреции NO эндотелиоцитами. Кроме того, небиволол индуцирует эндотелий-зависимую релаксацию коронарных артерий и стимулирует Са+-зависимую продукцию эндотелиальной NO-синтазы [26]. В связи с этим прием небиволола весьма перспективен и привлекателен при лечении пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей и гипертонической болезнью, которая встречается в качестве сопутствующей патологии у 60% этих больных. Более того, небиволол оказывает дезагрегационное действие и уменьшает системное оксидантное воздействие.
Благоприятный эффект ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на состояние эндотелия объясняется как способностью увеличивать уровень брадикинина, стимулирующего образование NO, в результате замедления его деградации, так и блокадой образования АТ II, представляющего собой индуктор окислительного стресса. Среди данной группы антигипертензивных средств наиболее эффективными представляются препараты, обладающие высокой аффинностью к тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе. По данному показателю квинаприл превосходит другие препараты группы, что может сделать его препаратом выбора среди всех иАПФ. Кроме основного механизма действия квинаприла, коррекции эндотелиопатии способствует улучшение функции β2-рецепторов и способность восстанавливать нормальную деятельность мускариновых рецепторов. Восстановление вазодилатирующего эффекта ацетилхолина, реализующегося через стимуляцию мускариновых рецепторов эндотелия, на фоне длительного применения квинаприла наблюдалось в исследованиях на кроликах и в клинической практике.
Важно отметить, что использование иАПФ, не обладающих высокой тканевой активностью, не оказывало такого действия. Кроме того, именно этот класс препаратов обладает способностью к ингибированию процессов атерогенеза, что впервые продемонстрировано в исследовании TREND, а также антиоксидантной и антитромботической активностью [27]. Интерес представляют недавние открытия молекулярных механизмов, лежащих в основе улучшения эндотелиальной функции иАПФ, БРА и АК, таких как повышение экспрессии eNOS, увеличение фосфорилирования eNOS Ser1177, уменьшение экспрессии NADFH-оксидаз, повышение уровня тетрагидробиоптерина и восстановление структурной целостности eNOS. Также была продемонстрирована способность таких лекарственных средств, как амлодипин и телмисартан, уменьшать моноцитарную адгезию к эндотелиальным клеткам, активированным фактором некроза опухоли альфа, опосредованным уменьшением активации нуклеарного фактора NF-kB, что приводит к снижению активности воспаления в эндотелии [19].
Гипогликемические средства и эндотелий
В настоящее время активно изучается влияние противодиабетических препаратов на функцию эндотелия, в частности новых лекарственных средств из групп: агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1, иДПП-4 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера-2. С учетом того факта, что некоторые авторы относят СД к группе сердечно-сосудистых заболеваний, интересными представляются сведения о прямом защитном эффекте иДПП-4 и ГПП-1 на кардиоваскулярную систему, что проявляется в снижении числа сердечно-сосудистых событий и смерти. В обзоре литературы группы зарубежных авторов приводятся данные об увеличении количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников и снижении плазменных маркеров воспаления, таких как ИЛ-6 и СРБ у пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии ингибиторами ДПП-4. На лабораторных животных было показано, что данная группа препаратов предотвращает разрушение эндотелиального барьера в сетчатке, уменьшает оксидативный стресс у крыс с диабетической нефропатией, ослабляет образование неоинтимы и потенцирует эндотелиальную регенерацию после повреждения сосуда [12]. Способность к улучшению функции эндотелия и клеток-предшественников эндотелиоцитов в результате стимуляции eNOS пути была продемонстрирована и для метформина. Именно регенерация эндотелия - ключевой механизм для сосудистого клеточного восстановления и интеграции. Данная способность у пациентов с диагностированным СД снижена, хотя патологический (повышенный) ангиогенез, опосредованный избыточным образованием сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), в микроциркуляторном русле сетчатки и почек приводит к диабетической ретинопатии и нефропатии соответственно [12].
Другие подходы в коррекции эндотелиальной дисфункции
В соответствии с данными, полученными в ходе крупных исследований, таких как COMPASS и VOYAGER PAD, улучшить прогноз пациентов с мультифокальным атеросклерозом, в том числе подвергавшихся оперативным реваскуляризирующим вмешательствам, может добавление к стандартной терапии ривароксабана в дозировке 2,5 мг 2 раза в сутки [28, 29]. Интерес представляет опубликованная в 2022 г. статья L.H. Willems et al., в которой представлены данные клинического исследования, сравнивающего показатели эндотелиальной дисфункции у пациентов с периферической артериальной болезнью, которым в дополнение к монотерапии ацетилсалициловой кислотой был назначен ривароксабан в низкой дозе (2,5 мг 2 раза в сутки) на 12 нед. Исследователями не получено статистически значимых различий в показателях эндотелиальной функции до и после назначения ривароксабана, что может быть объяснено как недостаточным периодом приема лекарственного препарата, так и ограничением в выбранных для оценки эндотелиальной дисфункции тестов и маркеров (тест реактивности сонной артерии и оценка уровня эндотелина-1) [30].
В другом, доклиническом, испытании на мышах с СД2 был установлен благоприятный эффект ривароксабана на функциональную активность эндотелия в результате ингибирования активации инфламмасомы NLRP3 (ответственной за образование провоспалительных интерлейкинов), опосредованной рецепторами, активируемыми протеазами (PAR-1, PAR-2), митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) и нуклеарным фактором NF-kB [31]. Эндотелиопротективный эффект ривароксабана как прямого ингибитора активированного фактора свертывания X, ответственного не только за коагуляционный каскад, но и за сосудистую функцию, был также подтвержден еще в одном испытании с участием мышей с индуцированным СД, проявившийся в улучшении показателей эндотелий-зависимой вазодилатации и фосфорилирования eNOS Ser1177 [32]. Полученные на доклиническом этапе данные обосновывают дальнейшее изучение влияния ривароксабана на эндотелиальную функцию у пациентов с СД, осложненным макроангиопатией.
В связи со значимой ролью окислительного стресса в повреждении эндотелия, особенно при СД, оправдано применение средств с антиоксидантной активностью с целью замедления прогрессирования и коррекции эндотелиальной дисфункции. Интерес представляют обзоры литературы коллектива авторов, посвященные вовлеченному во многие биохимические процессы белку клото, который способен увеличивать активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и гемоксигеназы-1) при участии сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа В и синтез оксида азота, инактивируя тем самым реактивные формы кислорода, а также подавлять экспрессию рецепторов окисленных липопротеинов низкой плотности.
Кроме этих функций, данный белок обладает следующими эффектами: способствует снижению скорости апоптоза в эндотелиальных клетках, поддержанию целостности слоя эндотелиоцитов и снижению проницаемости сосудов путем связывания с Ca2+-каналами TRPC1 (transient receptor potential channels) и рецепторами фактора роста эндотелия сосудов 2. Продемонстрировано также, что белок клото вовлечен в регуляцию уровня альдостерона и жесткости сосудистой стенки. Представлены данные о том, что в механизме ангиопротекторного действия статинов (аторвастатин и питавастатин) клото играет существенную роль, регулируя обмен кальция и защищая сосуды от кальцификации. Таким образом, еще одним направлением терапевтической коррекции эндотелиальной дисфункции является увеличение экспрессии белка клото [33, 34].
Основные способы медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции соответствуют устранению модифицируемых факторов риска ее развития, а именно артериальной гипертензии, дислипидемиии и гипергликемии. Именно достижение целевых показателей артериального давления, холестерина (ХС) ЛПНП и гликированного гемоглобина позволят приостановить прогрессирование повреждения эндотелия и улучшить отдаленные результаты лечения пациентов с СД, имеющих макрососудистые осложнения в бассейне артерий нижних конечностей.
Необходимость строгого гликемического контроля при интенсивной антигипергликемической терапии с целью достижения уровня HbA1c 6% и ниже была продемонстрирована в исследовании ACCORD: доказано статистически значимое снижение числа нефатальных ИМ, ОНМК, а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тщательный и максимально ранний контроль гликемии имеет неоспоримые преимущества (сокращение числа сердечно-сосудистых событий, смертности), что может быть связано с меньшей степенью повреждения эндотелиоцитов и обратимостью данного повреждения. Оптимальная антигипертензивная терапия также достоверно снижает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых событий, что подтверждено результатами многоцентровых рандомизированных клинических исследований (HOPE, CAPP, PROGRESS, HOT, SYST-EUR, PREVENT) [35].
Заключение
Поиск новых методов фармакологического воздействия на функциональное состояние эндотелия при заболеваниях сердечно-сосудистой системы является абсолютно необходимым. Появление нового лекарственного препарата с доказанной эффективностью по коррекции эндотелиопатии либо обнаружение этого эффекта у известного лекарственного средства в виде монотерапии или в сочетании с другим фармакологическим агентом даст возможность улучшить результаты лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне СД.
Литература
1. Padwal R., Majumdar S.R., Johnson J.A., et al. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (3): 736-444. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.3.736
2. Fernandes J. da R., Ogurtsova K., Linnenkamp U., et al. IDF Diabetes Atlas estimates of 2014 global health expenditures on diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. 2016; 117: 48-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.016
3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021; 24 (3): 204-221. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759
4. Косенков А.Н., Винокуров И.А., Киселева А.К. Лечение критической ишемии нижних конечностей с язвенно-некротическими поражениями. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019; 12 (4): 302-307. DOI: https://doi.org/10.17116/kardio201912041302
5. Фролов Д.В., Мозговой П.В., Линченко Д.В. и др. Отдаленные результаты реваскуляризаций нижних конечностей у пациентов с критической ишемией и сахарным диабетом при поражении бедренно-подколенно-берцового артериального сегмента. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021; 9 (3): 104-111. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-3-104-111
6. Фролов Д.В., Мозговой П.В., Линченко Д.В. и др. Отдаленные результаты реваскуляризаций нижних конечностей у пациентов с критической ишемией и сахарным диабетом при локализации окклюзионно-стенотического процесса в бедренной и подколенной артериях. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2021; 3 (79): 146-153. DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2021-3(79)-146-153
7. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д. и др. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции. Проблемы эндокринологии. 2020; 66 (1): 47-55. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12212
8. Степанова Т.В., Иванов А.Н., Терешкина Н.Е. и др. Маркеры эндотелиальной дисфункции: патогенетическая роль и диагностическое значение (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64 (1): 34−41. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-1-34-41
9. Занозина О.В., Боровков Н.Н., Щербатюк Т.Г. Свободно-радикальное окисление при сахарном диабете 2-го типа: источники образования, составляющие, патогенетические механизмы токсичности. Современные технологии в медицине. 2010; 3: 104−112.
10. Fornoni A., Raij L. Metabolic syndrome and endothelial dysfunction. Current Hypertension Reports. 2005; 7 (2): 88-95. DOI: https://doi.org/10.1007/s11906-005-0080-6
11. Teerlink J.R. Endothelins: pathophysiology and treatment implications in chronic heart failure. Current Heart Failure Reports. 2005; 2 (4): 191-197. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02696649
12. Shi Y., Vanhoutte P.M. Macro- and microvascular endothelial dysfunction in diabetes. Journal of Diabetes. 2017; 9 (5): 434-449. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12521
13. Горшков А.Ю., Федорович А.А., Драпкина О.М. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: причина или следствие? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (6): 62-68. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-6-62-68
14. Шабров А.В., Галенко А.С., Успенский Ю.П., Лосева К.А. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20 (2): 202-209. DOI: https://doi.org/.20538/1682- 0363-2021-2-202-209
15. Миронов А.В., Торчинов А.М., Умаханова М.М. и др. Оценка степени тяжести эндотелиальной дисфункции при осложнениях беременности. Трудный пациент. 2018; 16 (8-9): 30-36. DOI: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2018-10006
16. Lacroix R., Judicone C., Mooberry M., et al. The ISTH SSC Workshop. Standardization of pre-analytical variables in plasma microparticle determination: results of the International Society on Thrombosis and Haemostasis SSC Collaborative workshop. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.12207
17. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и её основные маркёры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017; 16 (1): 4-15.
18. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Короткова Н.В., Мжаванадзе Н.Д. Изучение молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции in vitro. Гены & Клетки. 2019; 14 (1): 22-32. DOI: https://doi.org/.23868/201903003
19. Xu S., Ilyas I., Little P.J., et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacological Reviews. 2021; 73 (3): 924-967. DOI: https://doi.org/10.1124/pharmrev.120.000096
20. Romiti M., Albers M., Brochado-Neto F.C., et al. Meta-analysis of infrapopliteal angioplasty for chronic critical limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2008; 47 (5): 975-981. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2008.01.005
21. Полянцев А.А., Фролов Д.В., Линченко Д.В. и др. Отдаленные результаты реваскуляризации нижних конечностей у пациентов с критической ишемией и сахарным диабетом. Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2020; 21 (6): 669-76. DOI: https://doi.org/10.24022/1810-0694- 2020-21-6-669-676
22. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine. 2005; 7 (6): 459-466. DOI: 10.1007/s11936-005-0031-1
23. Walter D.H., Rittig K., Bahlmann F.H., et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation. 2002; 105 (25): 3017-3024. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.0000018166.84319.55
24. Малыгин А.Ю., Хохлов А.Л. Клиническая эффективность Симвастатина в терапии эндотелиальной дисфункции у пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом. Архивъ внутренней медицины. 2013; 3: 38-45. DOI: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2013-0-3-38-45
25. Gilroy D.W. New insights into the anti-inflammatory actions of aspirin-induction of nitric oxide through the generation of epi-lipoxins. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. 2005; 100 (1): 49-54. DOI: https://doi.org/10.1590/s0074-02762005000900009
26. Weber M.A. The role of the new beta- blockers in treating cardiovascular disease. American Journal of Hypertension. 2005; 18 (12 Pt 2): 169S-176S. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjhyper.2005.09.009
27. Тюренков И.Н., Воронков А.В., Слиецанс А.А., Волотова Е.В. Эндотелиопротекторы - новый класс фармакологических препаратов. Вестник РАМН. 2012; 67 (7): 50-57. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v67i7.341
28. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017; 377 (14): 1319-1330. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709118
29. Bonaca M.P., Bauersachs R.M., Anand S.S., et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease After Revascularization. New England Journal of Medicine. 2020; 382 (21): 1994-2004. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2000052
30. Willems L.H., Thijssen D.H.J., Groh L.A., et al. Dual pathway inhibition as compared to acetylsalicylic acid monotherapy in relation to endothelial function in peripheral artery disease, a phase IV clinical trial. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022; 9: 979819. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.979819
31. Li Q., Yang X.-T., Wei W., et al. Favorable effect of rivaroxaban against vascular dysfunction in diabetic mice by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Journal of Cellular Physiology. 2022; 237 (8): 3369-3380. DOI: 10.1002/jcp.30807
32. Pham P.T., Fukuda D., Yagi S., et al. Rivaroxaban, a specifc FXa inhibitor, improved endothelium-dependent relaxation of aortic segments in diabetic mice. Scientific Reports. 2019; 9 (1): 11206. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-47474-0
33. Нестерова А.А., Глинка Е.Ю., Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Белок клото - универсальный регулятор физиологических процессов в организме. Успехи физиологических наук. 2020; 51 (2): 88-104. DOI: https://doi.org/10.31857/S0301179820020083
34. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Нестерова А.А., Глинка Е.Ю. Белок клото и сердечно-сосудистая система. Биохимия. 2021; 86 (2): 158-174. DOI: https://doi.org/10.31857/S0320972521020020
35. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. Фарматека для практикующих врачей. 2004; 6: 62-72.
Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.