Pharmacological correction of endothelial dysfunction in patients with atherosclerotic lesions of peripheral arteries and diabetes mellitus (literature review)

• Tyurenkov I.N.
• Frolov D.V.
• Dyachkova Yu.A.
• Obuhov A.D.

Abstract

The incidence of diabetes mellitus is steadily increasing worldwide. The most frequent and severe complications of diabetes mellitus are micro- and macroangiopathies accompanied by endothelial dysfunction and leading to early disability and premature mortality. The problem of enhancing the efficacy of pharmacological correction of endothelial dysfunction in operated patients with critical lower limb ischemia on the background of diabetes mellitus remains currently important because of unsatisfactory results of standard pathogenetic therapy prescribed to patients in the pre- and postoperative periods. Discussed in this review are the mechanisms of development of endothelial dysfunction in patients with diabetes mellitus and obliterating atherosclerosis of the arteries of the lower extremities, methods for determining and identifying endotheliopathy, as well as possible pharmacological modalities of correcting endothelial dysfunction.

Funding. The review was prepared with the support of the grant No. 21-15-00192 dated 19.04.2021.

Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.

Authors’ contribution. Study conception and design – Frolov D.V., Dyachkova Yu.A.; data collection and handling – Dyachkova Yu.A., Obukhov A.D.; draft manuscript preparation – Dyachkova Yu.A.; manuscript revision – Tyurenkov I.N., Frolov D.V.

For citation: Tyurenkov I.N., Frolov D.V., Dyachkova Yu.A., Obukhov A.D. Pharmacological correction of endothelial dysfunction in patients with atherosclerotic lesions of peripheral arteries and diabetes mellitus (literature review). Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2024; 30 (1): 18–25. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2024-30-1-18-25

Keywords: endothelial dysfunction; diabetes mellitus; critical lower limb ischemia; Rivaroxaban

References

1. Padwal R., Majumdar S.R., Johnson J.A., et al. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (3): 736–444. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.3.736

2. Fernandes J. da R., Ogurtsova K., Linnenkamp U., et al. IDF Diabetes Atlas estimates of 2014 global health expenditures on diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. 2016; 117: 48–54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.016

3. Dedov I.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K., et al. Epidemiological characteristics of diabetes mellitus in the Russian Federation: clinical and statistical analysis according to the Federal diabetes register data of 01.01.2021. Diabetes mellitus. 2021; 24 (3): 204–221. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759 (in Russian)

4. Kosenkov A.N., Vinokurov I.A., Kiseleva A.K. Treatment of critical lower limb ischemia followed by ulcerative-necrotic lesions. Russian Journal of Cardiology & Cardiovascular Surgery. 2019; 12 (4): 302–307. DOI: https://doi.org/10.17116/kardio201912041302 (in Russian)

5. Frolov D.V., Mozgovoy P.V., Linchenko D.V., et al. Long-term results of revascularization of the lower extremities in patients with critical ischemia and diabetes mellitus with lesions of the femoral-popliteal-tibial arterial segment. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2021; 9 (3): 104–111. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-3-104-111 (in Russian)

6. Frolov D.V., Mozgovoy P.V., Linchenko D.V., et al. Long-term results of revascularization of the lower extremities in patients with critical ischemia and diabetes mellitus with localization of the occlusive-stenotic process in the femoral artery. Journal of Volgograd State Medical University. 2021; 3 (79): 146–153. DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2021-3(79)-146-153 (in Russian)

7. Popyhova E.B., Stepanova T.V., Lagutina D.D., et al. The role of diabetes in the onset and development of endothelial dysfunction. Problems of Endocrinology. 2020; 66 (1): 47–55. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12212 (in Russian)

8. Stepanova T.V., Ivanov A.N., Tereshkina N.E., et al. Markers of endothelial dysfunction: pathogenetic role and diagnostic significance. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2019; 64 (1): 34−41. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-1-34-41 (in Russian)

9. Zanozina O.V., Borovkov N.N., Sherbatyuk T.G. Free-radical Oxidation at a Diabetes Mellitus of the 2nd Type: Sources of Formation, Components, Pathogenetic Mechanisms of Toxicity. Modern Technologies in Medicine. 2010; 3: 104−112. (in Russian)

10. Fornoni A., Raij L. Metabolic syndrome and endothelial dysfunction. Current Hypertension Reports. 2005; 7 (2): 88–95. DOI: https://doi.org/10.1007/s11906-005-0080-6

11. Teerlink J.R. Endothelins: pathophysiology and treatment implications in chronic heart failure. Current Heart Failure Reports. 2005; 2 (4): 191–197. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02696649

12. Shi Y., Vanhoutte P.M. Macro- and microvascular endothelial dysfunction in diabetes. Journal of Diabetes. 2017; 9 (5): 434–449. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12521

13. Gorshkov A.Yu., Fedorovich A.A., Drapkina O.M. Endothelial dysfunction in hypertension: cause or effect? Cardiovascular Therapy and Prevention. 2019; 18 (6): 62–68. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-6-62-68 (in Russian)

14. Shabrov A.V., Galenko A.S., Uspensky Yu.P., Loseva K.A. Methods for diagnosing endothelial dysfunction. Bulletin of Siberian Medicine. 2021; 20 (2): 202–209. DOI: https://doi.org/.20538/1682- 0363-2021-2-202-209 (in Russian)

15. Mironov A.V., Torchinov A.M., Umakhanova1 M.M., et al. Assessment of the Severity of Endothelial Dysfunction in a High-Risk Pregnancy. Difficult Patient. 2018; 16 (8–9): 30–36. DOI: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2018-10006 (in Russian)

16. Lacroix R., Judicone C., Mooberry M., et al. The ISTH SSC Workshop. Standardization of pre-analytical variables in plasma microparticle determination: results of the International Society on Thrombosis and Haemostasis SSC Collaborative workshop. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.12207

17. Vasina L.V., Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Markers of endothelial dysfunction. Regional blood circulation and microcirculation. 2017; 16 (1): 4–15. (in Russian)

18. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Korotkova N.V., Mzhavanadze N.D. The research of the molecular mechanisms of endothelial dysfunction in vitro. Genes & Cells. 2019; 14 (1): 22–32. DOI: https://doi.org/.23868/201903003 (in Russian)

19. Xu S., Ilyas I., Little P.J., et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacological Reviews. 2021; 73 (3): 924–967. DOI: https://doi.org/10.1124/pharmrev.120.000096

20. Romiti M., Albers M., Brochado-Neto F.C., et al. Meta-analysis of infrapopliteal angioplasty for chronic critical limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2008; 47 (5): 975–981. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2008.01.005

21.  Polyantsev A.A., Frolov D.V., Linchenko D.V., et al. Long-term results of lower limb revascularization in patients with critical ischemia and diabetes. The Bulletin of Bakoulev Center. Cardiovascular Diseases. 2020; 21 (6): 669–76. DOI: https://doi.org/10.24022/1810-0694-2020-21-6-669-676 (in Russian)

22. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine. 2005; 7 (6): 459–466. DOI: 10.1007/s11936-005-0031-1

23. Walter D.H., Rittig K., Bahlmann F.H., et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation. 2002; 105 (25): 3017–3024. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.0000018166.84319.55

24. Malygin A.Yu., Khokhlov A.L. Clinical efficacy of Simvastatin in the treatment of endothelial dysfunction in patients with first-time ischemic stroke. Archive of Internal Medicine. 2013; 3: 38–45. DOI: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2013-0-3-38-45 (in Russian)

25. Gilroy D.W. New insights into the anti-inflammatory actions of aspirin-induction of nitric oxide through the generation of epi-lipoxins. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. 2005; 100 (1): 49–54. DOI: https://doi.org/10.1590/s0074-02762005000900009

26. Weber M.A. The role of the new beta– blockers in treating cardiovascular disease. American Journal of Hypertension. 2005; 18 (12 Pt 2): 169S–176S. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjhyper.2005.09.009

27. Tyurenkov I.N., Voronkov A.V., Slietsans A.A., Volotova E.V. Endothelial protection drugs – a new class of pharmacological agents. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2012; 67 (7): 50–57. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v67i7.341 (in Russian)

28. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017; 377 (14): 1319–1330. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709118

29. Bonaca M.P., Bauersachs R.M., Anand S.S., et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease After Revascularization. New England Journal of Medicine. 2020; 382 (21): 1994–2004. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2000052

30. Willems L.H., Thijssen D.H.J., Groh L.A., et al. Dual pathway inhibition as compared to acetylsalicylic acid monotherapy in relation to endothelial function in peripheral artery disease, a phase IV clinical trial. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022; 9: 979819. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.979819

31. Li Q., Yang X.-T., Wei W., et al. Favorable effect of rivaroxaban against vascular dysfunction in diabetic mice by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Journal of Cellular Physiology. 2022; 237 (8): 3369–3380. DOI: 10.1002/jcp.30807

32. Pham P.T., Fukuda D., Yagi S., et al. Rivaroxaban, a specifc FXa inhibitor, improved endothelium-dependent relaxation of aortic segments in diabetic mice. Scientific Reports. 2019; 9 (1): 11206. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-47474-0

33. Nesterova A.A., Glinka E.Yu., Tyurenkov I.N., Perfilova V.N. Kloto protein is a universal regulator of physiological processes in the body. Successes of the physiological sciences. 2020; 51 (2): 88–104. DOI: https://doi.org/10.31857/S0301179820020083 (in Russian)

34. Tyurenkov I.N., Perfilova V.N., Nesterova A.A., Glinka E.Y. Kloto protein and the cardiovascular system. Biochemistry. 2021; 86 (2): 158–174. DOI: https://doi.org/10.31857/S0320972521020020 (in Russian)

35. Belousov Yu.B., Namsaraev Zh.N. Endothelial dysfunction as a cause of atherosclerotic lesions of the arteries in arterial hypertension: correction methods. Pharmacy for practicing doctors. 2004; 6: 62–72. (in Russian)

В другом, доклиническом, испытании на мышах с СД2 был установлен благоприятный эффект ривароксабана на функциональную активность эндотелия в результате ингибирования активации инфламмасомы NLRP3 (ответственной за образование провоспалительных интерлейкинов), опосредованной рецепторами, активируемыми протеазами (PAR-1, PAR-2), митоген-активируемой протеинкиназой (MAPK) и нуклеарным фактором NF-kB [31]. Эндотелиопротективный эффект ривароксабана как прямого ингибитора активированного фактора свертывания X, ответственного не только за коагуляционный каскад, но и за сосудистую функцию, был также подтвержден еще в одном испытании с участием мышей с индуцированным СД, проявившийся в улучшении показателей эндотелий-зависимой вазодилатации и фосфорилирования eNOS Ser1177 [32]. Полученные на доклиническом этапе данные обосновывают дальнейшее изучение влияния ривароксабана на эндотелиальную функцию у пациентов с СД, осложненным макроангиопатией.

В связи со значимой ролью окислительного стресса в повреждении эндотелия, особенно при СД, оправдано применение средств с антиоксидантной активностью с целью замедления прогрессирования и коррекции эндотелиальной дисфункции. Интерес представляют обзоры литературы коллектива авторов, посвященные вовлеченному во многие биохимические процессы белку клото, который способен увеличивать активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы и гемоксигеназы-1) при участии сигнального пути фосфатидилинозитол-3-киназа/протеинкиназа В и синтез оксида азота, инактивируя тем самым реактивные формы кислорода, а также подавлять экспрессию рецепторов окисленных липопротеинов низкой плотности.

Кроме этих функций, данный белок обладает следующими эффектами: способствует снижению скорости апоптоза в эндотелиальных клетках, поддержанию целостности слоя эндотелиоцитов и снижению проницаемости сосудов путем связывания с Ca²⁺-каналами TRPC1 (transient receptor potential channels) и рецепторами фактора роста эндотелия сосудов 2. Продемонстрировано также, что белок клото вовлечен в регуляцию уровня альдостерона и жесткости сосудистой стенки. Представлены данные о том, что в механизме ангиопротекторного действия статинов (аторвастатин и питавастатин) клото играет существенную роль, регулируя обмен кальция и защищая сосуды от кальцификации. Таким образом, еще одним направлением терапевтической коррекции эндотелиальной дисфункции является увеличение экспрессии белка клото [33, 34].

Основные способы медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции соответствуют устранению модифицируемых факторов риска ее развития, а именно артериальной гипертензии, дислипидемиии и гипергликемии. Именно достижение целевых показателей артериального давления, холестерина (ХС) ЛПНП и гликированного гемоглобина позволят приостановить прогрессирование повреждения эндотелия и улучшить отдаленные результаты лечения пациентов с СД, имеющих макрососудистые осложнения в бассейне артерий нижних конечностей.

Необходимость строгого гликемического контроля при интенсивной антигипергликемической терапии с целью достижения уровня HbA_1c 6% и ниже была продемонстрирована в исследовании ACCORD: доказано статистически значимое снижение числа нефатальных ИМ, ОНМК, а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Тщательный и максимально ранний контроль гликемии имеет неоспоримые преимущества (сокращение числа сердечно-сосудистых событий, смертности), что может быть связано с меньшей степенью повреждения эндотелиоцитов и обратимостью данного повреждения. Оптимальная антигипертензивная терапия также достоверно снижает заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых событий, что подтверждено результатами многоцентровых рандомизированных клинических исследований (HOPE, CAPP, PROGRESS, HOT, SYST-EUR, PREVENT) [35].

Заключение

Поиск новых методов фармакологического воздействия на функциональное состояние эндотелия при заболеваниях сердечно-сосудистой системы является абсолютно необходимым. Появление нового лекарственного препарата с доказанной эффективностью по коррекции эндотелиопатии либо обнаружение этого эффекта у известного лекарственного средства в виде монотерапии или в сочетании с другим фармакологическим агентом даст возможность улучшить результаты лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на фоне СД.

Литература

1. Padwal R., Majumdar S.R., Johnson J.A., et al. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (3): 736-444. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.28.3.736

2. Fernandes J. da R., Ogurtsova K., Linnenkamp U., et al. IDF Diabetes Atlas estimates of 2014 global health expenditures on diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. 2016; 117: 48-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2016.04.016

3. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. и др. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021. Сахарный диабет. 2021; 24 (3): 204-221. DOI: https://doi.org/10.14341/DM12759

4. Косенков А.Н., Винокуров И.А., Киселева А.К. Лечение критической ишемии нижних конечностей с язвенно-некротическими поражениями. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019; 12 (4): 302-307. DOI: https://doi.org/10.17116/kardio201912041302

5. Фролов Д.В., Мозговой П.В., Линченко Д.В. и др. Отдаленные результаты реваскуляризаций нижних конечностей у пациентов с критической ишемией и сахарным диабетом при поражении бедренно-подколенно-берцового артериального сегмента. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2021; 9 (3): 104-111. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-3-104-111

6. Фролов Д.В., Мозговой П.В., Линченко Д.В. и др. Отдаленные результаты реваскуляризаций нижних конечностей у пациентов с критической ишемией и сахарным диабетом при локализации окклюзионно-стенотического процесса в бедренной и подколенной артериях. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2021; 3 (79): 146-153. DOI: https://doi.org/10.19163/1994-9480-2021-3(79)-146-153

7. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д. и др. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции. Проблемы эндокринологии. 2020; 66 (1): 47-55. DOI: https://doi.org/10.14341/probl12212

8. Степанова Т.В., Иванов А.Н., Терешкина Н.Е. и др. Маркеры эндотелиальной дисфункции: патогенетическая роль и диагностическое значение (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 64 (1): 34−41. DOI: https://doi.org/10.18821/0869-2084-2019-64-1-34-41

9. Занозина О.В., Боровков Н.Н., Щербатюк Т.Г. Свободно-радикальное окисление при сахарном диабете 2-го типа: источники образования, составляющие, патогенетические механизмы токсичности. Современные технологии в медицине. 2010; 3: 104−112.

10. Fornoni A., Raij L. Metabolic syndrome and endothelial dysfunction. Current Hypertension Reports. 2005; 7 (2): 88-95. DOI: https://doi.org/10.1007/s11906-005-0080-6

11. Teerlink J.R. Endothelins: pathophysiology and treatment implications in chronic heart failure. Current Heart Failure Reports. 2005; 2 (4): 191-197. DOI: https://doi.org/10.1007/BF02696649

12. Shi Y., Vanhoutte P.M. Macro- and microvascular endothelial dysfunction in diabetes. Journal of Diabetes. 2017; 9 (5): 434-449. DOI: https://doi.org/10.1111/1753-0407.12521

13. Горшков А.Ю., Федорович А.А., Драпкина О.М. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: причина или следствие? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (6): 62-68. DOI: https://doi.org/10.15829/1728-8800-2019-6-62-68

14. Шабров А.В., Галенко А.С., Успенский Ю.П., Лосева К.А. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции. Бюллетень сибирской медицины. 2021; 20 (2): 202-209. DOI: https://doi.org/.20538/1682- 0363-2021-2-202-209

15. Миронов А.В., Торчинов А.М., Умаханова М.М. и др. Оценка степени тяжести эндотелиальной дисфункции при осложнениях беременности. Трудный пациент. 2018; 16 (8-9): 30-36. DOI: https://doi.org/10.24411/2074-1995-2018-10006

16. Lacroix R., Judicone C., Mooberry M., et al. The ISTH SSC Workshop. Standardization of pre-analytical variables in plasma microparticle determination: results of the International Society on Thrombosis and Haemostasis SSC Collaborative workshop. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.12207

17. Васина Л.В., Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Эндотелиальная дисфункция и её основные маркёры. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2017; 16 (1): 4-15.

18. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Короткова Н.В., Мжаванадзе Н.Д. Изучение молекулярных механизмов эндотелиальной дисфункции in vitro. Гены & Клетки. 2019; 14 (1): 22-32. DOI: https://doi.org/.23868/201903003

19. Xu S., Ilyas I., Little P.J., et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond: From Mechanism to Pharmacotherapies. Pharmacological Reviews. 2021; 73 (3): 924-967. DOI: https://doi.org/10.1124/pharmrev.120.000096

20. Romiti M., Albers M., Brochado-Neto F.C., et al. Meta-analysis of infrapopliteal angioplasty for chronic critical limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2008; 47 (5): 975-981. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2008.01.005

21. Полянцев А.А., Фролов Д.В., Линченко Д.В. и др. Отдаленные результаты реваскуляризации нижних конечностей у пациентов с критической ишемией и сахарным диабетом. Сердечно-сосудистые заболевания. Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2020; 21 (6): 669-76. DOI: https://doi.org/10.24022/1810-0694- 2020-21-6-669-676

22. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering effects of statins. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine. 2005; 7 (6): 459-466. DOI: 10.1007/s11936-005-0031-1

23. Walter D.H., Rittig K., Bahlmann F.H., et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation. 2002; 105 (25): 3017-3024. DOI: https://doi.org/10.1161/01.cir.0000018166.84319.55

24. Малыгин А.Ю., Хохлов А.Л. Клиническая эффективность Симвастатина в терапии эндотелиальной дисфункции у пациентов с впервые возникшим ишемическим инсультом. Архивъ внутренней медицины. 2013; 3: 38-45. DOI: https://doi.org/10.20514/2226-6704-2013-0-3-38-45

25. Gilroy D.W. New insights into the anti-inflammatory actions of aspirin-induction of nitric oxide through the generation of epi-lipoxins. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz. 2005; 100 (1): 49-54. DOI: https://doi.org/10.1590/s0074-02762005000900009

26. Weber M.A. The role of the new beta- blockers in treating cardiovascular disease. American Journal of Hypertension. 2005; 18 (12 Pt 2): 169S-176S. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjhyper.2005.09.009

27. Тюренков И.Н., Воронков А.В., Слиецанс А.А., Волотова Е.В. Эндотелиопротекторы - новый класс фармакологических препаратов. Вестник РАМН. 2012; 67 (7): 50-57. DOI: https://doi.org/10.15690/vramn.v67i7.341

28. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., et al.; COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017; 377 (14): 1319-1330. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709118

29. Bonaca M.P., Bauersachs R.M., Anand S.S., et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease After Revascularization. New England Journal of Medicine. 2020; 382 (21): 1994-2004. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2000052

30. Willems L.H., Thijssen D.H.J., Groh L.A., et al. Dual pathway inhibition as compared to acetylsalicylic acid monotherapy in relation to endothelial function in peripheral artery disease, a phase IV clinical trial. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022; 9: 979819. DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.979819

31. Li Q., Yang X.-T., Wei W., et al. Favorable effect of rivaroxaban against vascular dysfunction in diabetic mice by inhibiting NLRP3 inflammasome activation. Journal of Cellular Physiology. 2022; 237 (8): 3369-3380. DOI: 10.1002/jcp.30807

32. Pham P.T., Fukuda D., Yagi S., et al. Rivaroxaban, a specifc FXa inhibitor, improved endothelium-dependent relaxation of aortic segments in diabetic mice. Scientific Reports. 2019; 9 (1): 11206. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-47474-0

33. Нестерова А.А., Глинка Е.Ю., Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Белок клото - универсальный регулятор физиологических процессов в организме. Успехи физиологических наук. 2020; 51 (2): 88-104. DOI: https://doi.org/10.31857/S0301179820020083

34. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н., Нестерова А.А., Глинка Е.Ю. Белок клото и сердечно-сосудистая система. Биохимия. 2021; 86 (2): 158-174. DOI: https://doi.org/10.31857/S0320972521020020

35. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. Фарматека для практикующих врачей. 2004; 6: 62-72.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.