Катетер-управляемый тромболизис при острой ишемии нижних конечностей
РезюмеРегионарная тромболитическая терапия при развившейся острой ишемии нижних конечностей является одним из методов лечения, которое у отдельных больных становится и методом выбора, особенно когда выполнение открытого реконструктивного оперативного вмешательства сопряжено с высоким риском осложнений. Кроме того, тромболитическую терапию можно рассматривать в качестве первого этапа лечения, а также как метод выбора для восстановления проходимости дистального артериального русла.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Папоян С.А., Чижова Е.С., Щеголев А.А.; сбор
и обработка материала - Папоян С.А., Чижова Е.С., Асатурян К.С., Сыромятников Д.Д., Громов Д.Г.; статистическая обработка - Чижова Е.С., Асатурян К.С.; написание текста - Чижова Е.С., Асатурян К.С., Сыромятников Д.Д.; редактирование - Папоян С.А., Щеголев А.А.
Для цитирования: Папоян С.А., Щеголев А.А., Чижова Е.С., Асатурян К.С., Сыромятников Д.Д., Громов Д.Г. Катетер-управляемый тромболизис при острой ишемии нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2023; 29 (3): 31-37. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2023-29-3-31-37
Ключевые слова: тромболитическая терапия; периферические артерии; острая ишемия нижних конечностей; активатор плазминогена; фибринолиз
Введение
К острой ишемии нижних конечностей (н/к) принято относить любое внезапное снижение перфузии конечностей, вызывающее потенциальную угрозу жизнеспособности конечностей в течение 2 нед после возникновения симптомов. Частота этого состояния составляет примерно 15 на 100 000 человек в год или 140 на 1 млн в год [1]. Острая ишемия конечностей сопряжена с непосредственным риском ампутации у 15-30% больных и еще до 11% в период до 1 года [2]. Смертность при этом может достигать 20-30%. Этиологию острой ишемии н/к принято разделять на 2 большие категории: тромбозы и эмболии. Дифференцировать эти состояния важно, поскольку лечение и прогноз различны. Уже показано, что распространенность острой ишемии, обусловленной эмболией, уменьшается, вероятнее всего, в результате снижения количества больных с поражением клапанного аппарата сердца на фоне ревматизма, а также улучшения мониторинга и контроля антикоагулянтной терапии при различных формах фибрилляции предсердий. Однако увеличилось число больных с тромботической острой ишемией н/к, около 70% которых возникает на фоне ранее существовавшего сосудистого поражения. Клиническая картина развившегося тромбоза на фоне атеросклеротического стеноза может быть менее тяжелой, но лечение, как правило, более сложное, чем при "изолированной" эмболии. Однако если эмболия развивается на фоне атеросклероза артерий н/к, подход в лечении будет сходен с таковым при артериальном тромбозе [3]. После изобретения баллонного катетера Фогарти в 1963 г. тромбоэмболэктомия в течение многих лет оставалась "золотым стандартом" лечения пациентов с острой ишемией н/к. Эволюция эндоваскулярных технологий привела к появлению множества терапевтических возможностей для восстановления проходимости артерий. В 1970-х годах Доттер впервые представил идею лизиса тромба при лечении острой ишемии н/к. Затем появились методы катетерного тромболизиса (КТЛ) и метод аспирации сгустка [4].
И даже при широком использовании новых эндоваскулярных методов, включая тромболитическую терапию, по данным большинства опубликованных исследований, частота ампутаций в 30-дневный период остается на уровне 10-30% [5].
Тромболитическая терапия может быть методом выбора у больных с острой окклюзией артериальных шунтов и протезов, а также у пациентов с острым атеротромбозом на фоне выраженного атеросклероза и поражением дистального русла ввиду бесперспективности открытой операции. В соответствии с рекомендациями TASC II от 2007 г. регионарный КТЛ имеет ряд существенных преимуществ перед открытой хирургической реваскуляризаций [6].
Сегодня применяются как минимум 7 методик введения тромболитических препаратов. Это такие методы, как регионарная интраартериальная инфузия (катетер подведен к проксимальному концу тромба), интратромбальная инфузия (катетер введен непосредственно в тромботические массы), интратромбальное болюсное введение (или перфорирование, создание большой дозы препарата в зоне тромба), поэтапная инфузия (постепенное введение тромболитика в проксимальную часть тромба с постепенным продвижением препарата вглубь), непрерывная инфузия (постоянная подача инфузоматом фиксированной дозы тромболитика), ступенчатая инфузия (связанная с изменением дозы в период тромболизиса), форсированная периодическая инфузия (импульсное вбрызгивание) [7].
По таким параметрам, как выбор методики, доза тромболитического препарата, длительность тромболизиса, частота осложнений, данные литературы о локальном тромболизисе весьма противоречивы. Так, есть работы, где показано, что удаление тромба путем аспирации может привести к существенному уменьшению длительности тромболизиса, а распределение тромболитического препарата по всему тромбу лучше всего достигается методом импульсного разбрызгивания [8]. При любых технологиях применения внутриартериального КТЛ при острой ишемии конечностей демонстрируются результаты, сопоставимые с результатами открытых хирургических вмешательств [9]. Внутритромботический лизис, примененный в качестве монотерапии или в сочетании с эндоваскулярными методами лечения, является в настоящее время единственной малоинвазивной методикой лечения острой ишемии конечности. Значимость метода возрастает при невозможности проведения открытого оперативного вмешательства [10]. Метод КТЛ демонстрирует наибольшую эффективность при его применении для лечения больных острой ишемии конечности I-IIA, продолжительность которой не превышает 14 дней (уровень доказательности 1А). Это было показано в 3 рандомизированных исследованиях. В то же время некоторые исследователи полагают, что тромболизис может быть эффективным и при более длительных сроках артериального тромбоза (до 2 мес) и стадиях острой артериальной недостаточности 1А-3А [11].
Материал и методы
С января 2021 г. по январь 2023 г. в отделении сосудистой хирургии ГКБ им. Ф.И. Иноземцева находились на лечении 14 пациентов с острой ишемией н/к, которым был выполнен катетер-управляемый тромболизис (КУТ). Из них 4 (28,6%) женщины и 10 (71,4%) мужчин. Средний возраст составил 56,7 года. Распределение пациентов по сопутствующей патологии отражено в табл. 1. Распределение по степени ишемии по классификации И.И. Затевахина представлено на рис. 1. В табл. 2 представлена клинико-анамнестическая характеристика больных, их распределение по локализации поражения и виды перенесенных вмешательств на артериях н/к в анамнезе.
)
)
)
Средняя длительность от начала заболевания составила 6±1,8 дня. Максимальная продолжительность - 20 дней. До операции всем больным проводилось обследование в объеме: ультразвуковое исследование (УЗИ) артерий н/к, компьютерная томография (КТ) ангиография артерий н/к. У всех больных для установки катетера использовался бедренный доступ. При помощи диагностических катетеров и проводников выполнялась реканализация окклюзированного участка, позиционировался фенестрированный катетер в участок окклюзии. Далее интродьюсер фиксировался к коже и пациенты переводились в отделение реанимации. Всем пациентам проводилась тромболитическая терапия рТАП (Актилизе®) 10 мг болюсно, далее 1 мг/ч инфузоматом. После окончания введения всем пациентам проведена контрольная ангиография.
Клиническое наблюдение 1
Пациент К., 44 года, поступил с клинической картиной острой ишемии левой н/к I степени на 3-и сутки от начала заболевания. В анамнезе аорто-биобщеподвздошное протезирование за 4 мес до настоящей госпитализации. На догоспитальном этапе пациенту было введено 5000 ЕД гепарина внутривенно. По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) выявлена окклюзия бифуркационного протеза (рис. 2).
)
После дообследования установлен диагноз: атеросклероз аорты и артерий нижних конечностей, тромбоз бифуркационного протеза, окклюзия поверхностной бедренной артерии (ПБА), полиостеоартроз (ПоА) артерий голени слева, острая ишемия I степени левой н/к. Учитывая неугрожающую ишемию конечности, решено выполнить КУТ. Под УЗ-контролем ретроградно пунктирована правая общая бедренная артерия (ОБА). Внутриартериальная гепаринизация 5000 ЕД. Внутриартериально установлен интродьюсер 6 Fr. При ангиографии окклюзия протеза, общей подвздошной артерии (ОПА). Далее под контролем УЗИ ретроградно пунктирована левая ОБА, установлен интродьюсер 6 Fr. При помощи гидрофильных проводников с обеих сторон проведена реканализация протеза с выходом в просвет аорты.
Ангиография - окклюзия инфраренального отдела аорты и аорто-подвздошного бифуркационного протеза. Гидрофильный перфорированный катетер установлен в область тромбоза аорты с переходом на протез и ОПА слева с обеих сторон. Далее пациент переведен в отделение реанимации, где начата тромболитическая терапия препаратом Актилизе® в дозировке 10 мг внутриартериально болюсно, через левый внутриартериальный катетер, далее по 0,5 мг в час через инфузомат с обеих сторон. Проводилось постоянное клиническое наблюдение ангиохирурга. Через 36 ч пациент взят в R-операционную, выполнена контрольная ангиография: протез полностью проходим, хорошее контрастирование артерий правой нижней конечности (рис. 3), однако у пациента сохраняются хроническая окклюзия ПБА, ПоА артерий голени слева (рис. 4). Пациенту выполнена реканализация, транслюминальная баллонная ангиопластика ПБА, ПоА, тибиоперонеального ствола, задней большеберцовой артерии (ЗББА) слева. Получен хороший ангиографический и клинический результат.
)
Послеоперационный период протекал без осложнений, отмечался полный регресс клинической картины острой ишемии, пациент выписан в удовлетворительном состоянии. По данным контрольного УЗИ артерий н/к восстановлен магистральный кровоток по ЗББА и передней большеберцовой артерии (ПББА) обеих нижних конечностей, отчетливая пульсация артерий на стопах.
Клиническое наблюдение 2
Пациент М., 66 лет, поступил с клинической картиной тромбоза протезо-подколенного шунта слева, острой ишемией левой н/к I степени. Установлено, что в 2016 г. ему выполняли операцию АББШ. Затем в 2019 г. провели реконструкцию аорто-бедренного шунта, протезо-подколенное шунтирование выше щели коленного сустава на левой н/к, в 2022 г. - тромбэктомию из артерий левой н/к.
На догоспитальном этапе пациенту было введено 5000 ЕД гепарина внутривенно. По данным МСКТ: справа окклюзия ОПА, внутренней подвздошной артерии (ВПА), наружная подвздошная артерия (НПА), стеноз ПБА, стеноз глубокой бедренной артерии (ГБА); слева окклюзия ОПА, ВПА, НПА, ОБА, ПБА в верхних 2/3, стеноз ГБА, окклюзия билиопанкреатическое шунтирование (рис. 5).
)
Под УЗ-контролем ретроградно пунктирована правая бранша АББШ, гепаринизация 5000 ЕД внутриартериально. При поддержке диагностического катетера проводник заведен в левую браншу протеза; диагностическая ангиография: окклюзия протезо-подколенного шунта.
Реканализация протезо-подколенного шунта слева, выполнена диагностическя ангиография артерий голени через катетер - ЗББА, малоберцовая артерия диффузно стенозированы с участками локальных окклюзий, ПББА проходима без гемодинамически значимых стенозов с "выходом на стопу". Проводник выведен в истинный просвет левой ПББА, установлен в просвет тромботических масс hand-made перфорированный диагностический катетер с боковыми отверстиями длиной, соответствующей длине тромба. Пациент доставлен в отделение реанимации и интенсивной терапии, где начата тромболитическая терапия препаратом Актилизе в дозировке 10 мг внутриартериально болюсно через внутриартериальный катетер, далее 1 мг/ч через инфузомат. В течение 24 ч проводилась тромболитическая терапия, после чего пациенту выполнена контрольная ангиография: протезо-подколенный шунт проходим на всем протяжении, ПББА проходима до стопы без гемодинамически-значимых стенозов, хорошее контрастирование артерий стопы (рис. 6, 7).
Полный регресс клинической картины ишемии, отчетливая пульсация на ПоА, ПББА слева. По данным ультразвуковое ангиосканирование артерий н/к с измерением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) индекс на ПББА - 0,84. Пациент выписан через 2 сут после вмешательства, послеоперационный период протекал без осложнений.
Результаты
У 5 (35,7%) больных получен хороший клинический и ангиографический результат.
6 (42,9%) больным потребовалось дополнительное эндоваскулярное вмешательство, после чего был получен хороший ангиографический и клинический результат.
У 3 (21,4%) больных для достижения клинического и ангиографического результата потребовалось гибридное оперативное вмешательство.
У 5 (35,7%) больных удалось добиться хорошего клинического и ангиографического результата. Были достигнуты полный регресс клинических проявлений острой ишемии, купирование боли, восстановление движений и чувствительности. При контрольных исследованиях с помощью УЗИ артерий измерением ЛПИ отмечено восстановление магистрального кровотока, показатель ЛПИ выше 0,7.
У 6 (42,9%) больных потребовались дополнительные эндоваскулярные вмешательства (реканализация, ТЛБАП, ротационная тромбэктомия, тромбаспирация, стентирование). В результате был также получен хороший ангиографический и клинический результат.
У 3 (21,4%) больных для достижения клинического и ангиографического результата потребовалось дополнительное гибридное оперативное вмешательство в связи
с отсутствием эффекта от тромболитической терапии. Этим пациентам были выполнены гибридные операции:
- 2 больным тромбэктомия из пораженного сегмента, реканализация и баллонная ангиопластика;
- 1 больному локальная эндартерэктомия из ОБА, ПБА, ГБА, тромбэктомия, баллонная ангиопластика.
Осложнения у 4 больных: у 2 развилось желудочно-кишечное кровотечение, и еще у 2 - гематома места пункции. Летальных исходов не было.
Кровотечения были диагностированы на раннем этапе. Больным выполнена фиброгастродуоденоскопия (ФГДС) с применением комбинированного гемостаза. Из них 1 больному в связи с неэффективностью эндоскопического гемостаза потребовалось дополнительное эндоваскулярное вмешательство - эмболизация гастродуоденальной артерии. Рецидивов кровотечения не было.
Больным с гематомой места пункции выполняли УЗИ мягких тканей. У них были подтверждены "пульсирующая" гематома и продолжающееся кровотечение из места пункции. Пациенты в экстренном порядке взяты в операционную, выполнена ревизия бедренных артерий, визуализирован и ушит дефект артерии с достижением полного гемостаза, гематома опорожнена. Значимых нарушений гемодинамики, развития анемии тяжелой степени, геморрагического шока не наблюдалось. Все 4 пациента, у которых развились осложнения, выписаны в удовлетворительном состоянии с хорошим клиническим результатом.
Обсуждение
Регионарная тромболитическая терапия при заболеваниях периферических артерий - достаточно новый и малоизученный метод лечения с хорошими показателями эффективности, который требует большей проработанности и формирования достаточно четких рекомендаций по его применению с целью снижения количества осложнений. Катетерный тромболизис является методом первого выбора во многих медицинских центрах для пациентов с острой ишемией конечностей с минимальной угрозой потери конечности (присутствует потеря чувствительности, Rutherford - IIA) и у пациентов с ишемией конечностей не угрожающей немедленно ишемией конечности (Rutherford - I). Также данные метаанализа показывают высокий ангиографический успех катетер-направленного тромболизиса при лечении не угрожающей немедленно ишемии конечности, но также риск смертности и неблагоприятные отдаленные результаты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы окончательно определить, следует ли использовать КТЛ для реваскуляризации конечности, не подвергающейся непосредственной угрозе ишемии [11]. КТЛ является хорошо зарекомендовавшим себя методом лечения пациентов с острой ишемией нижних конечностей по Rutherford I-IIb. [12]. В нашем наблюдении процент полученных осложнений оказался незначительно ниже, чем представляемый в мировой литературе: осложнения любого типа возникли у 28,7% больных [13] и, по нашим данным, у 28,6%. По данным исследования коллег из Казанской государственной медицинской академии, опубликованного в 2018 г.: из 27 пациентов у 15,0% (n=4) были выполнены ампутации конечностей ввиду неуспеха манипуляции и невозможности повторной реконструкции магистральных артерий, летальность составила 3,7% (n=1) по причине острого инфаркта миокарда [14].
В 2022 г. западными коллегами было опубликовано масштабное ретроспективное исследование, направленное на изучение взаимосвязи лабораторных показателей свертываемости крови с массивным кровотечением, клиническим результатом. Ретроспективно проанализированы 443 пациента, перенесших КТЛ по поводу острой ишемии конечностей, для определения взаимосвязи отклонения значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и фибриногена с массивным кровотечением, а также его влияния на значимые для пациента клинические исходы. Результаты показали, что снижение уровня фибриногена <1 г/л, увеличение возраста, сердечный анамнез и режимы высоких доз коррелируют с риском больших кровотечений во время КТЛ по поводу ОПЛ. Ангиографический успех и 30-дневная выживаемость без ампутации также были ниже в случаях с массивным кровотечением. Что касается других параметров гемостаза, то повышенные значения АЧТВ (>80 с) во время КТЛ не были связаны с большим количеством крупных кровотечений. Хотя клинический опыт применения урокиназы гораздо больше, с годами накоплен значительный опыт применения тканевого активатора плазмогена (rtPA). Однако единого мнения об оптимальной технике введения и режиме дозирования с точки зрения профилактики кровотечений не существует [15]. Компартмент-синдром после катетерного тромболизиса по поводу острой ишемии развивается редко. Риск почечной недостаточности повышается с развитием компартмент-синдрома. Пациенты с компартмент-синдромом входят в группу высокого риска большой ампутации [16]. Все приведенные данные демонстрируют высокую актуальность темы, разностороннее изучение проблемы и дают новые возможности для безопасного и эффективного проведения транскатетерного регионарного тромболизиса.
Заключение
Локальный катетерный тромболизис, в том числе в сочетании с эндоваскулярными и гибридными методами лечения при острой ишемии нижних конечностей, демонстрирует хорошие клинико-инструментальные результаты: полный регресс клинической картины острой ишемии, показатели линейной скорости кровотока выше 0,7 по данным УЗИ артерий н/к с ЛПИ, которые при должном наблюдении, клиническом, лабораторном контроле сопровождаются низким процентом осложнений, снижением койко-дня. Кроме того, позволяет достичь клинического эффекта в ситуациях, когда открытое хирургическое вмешательство может быть сопряжено с низкой эффективностью и прогнозируемо высоким процентом послеоперационных осложнений.
Наше наблюдение можно считать наглядным для определения положительных и отрицательных сторон регионарного транскатетерного тромболизиса как метода лечения периферических заболеваний периферических артерий, для вынесения ошибок в применении данного метода и определения положительных сторон. Во всех случаях удалось добиться сохранения конечности и регресса клинической картины ишемии, хороших показателей ЛПИ.
Следует отметить, что наше исследование представлено на малой выборке пациентов, так как на момент исследования локальный катетерный тромболизис при заболеваниях периферических артерий не являлся методом, предусмотренным инструкцией по применению, одобренным национальным органом регулирования в сфере обращения лекарственных средств, в связи с чем использовался вне инструкции, и в каждом случае решение о его применении было индивидуальным для каждого пациента.
Литература
1. Gilliland C., Shah J., Martin J.G., et al. Acute Limb Ischemia. Techniques in Vascular and Interventional Radiology. 2017; 20 (4): 274-280. DOI: https://doi.org/10.1053/j.tvir.2017.10.008
2. Khan S., Hawkins B.M. Acute Limb Ischemia Interventions. Interventional Cardiology Clinics. 2020; 9 (2): 221-228. DOI: https://doi.org/10.1016/j.iccl.2019.12.002
3. Donato G., Pasqui E., Setacci F., et al. Acute on chronic limb ischemia: From surgical embolectomy and thrombolysis to endovascular options. Seminars in Vascular Surgery. 2018; 31 (2-4): 66-75. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semvascsurg.2018.12.008
4. Rajan D.K., Patel N.H., Valji K., et al.; CIRSE and SIR Standards of Practice Committees. Quality improvement guidelines for percutaneous management of acute limb ischemia. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2009; 20 (7 Suppl): S208-218. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2009.04.010
5. Olinic D.M., Stanek A., Tătaru D.A., et al. Acute Limb Ischemia: An Update on Diagnosis and Management. Journal of Clinical Medicine. 2019; 8 (8): 1215. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm8081215
6. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., et al.; TASC II Working Group. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery. 2007; 45 (Suppl S): S5-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.12.037
7. Karnabatidis D., Spiliopoulos S., Tsetis D., Siablis D. Quality improvement guidelines for percutaneous catheter-directed intra-arterial thrombolysis and mechanical thrombectomy for acute lower-limb ischemia. CardioVascular and Interventional Radiology. 2011; 34 (6): 1123-1136. DOI: https://doi.org/10.1007/s00270-011-0258-z
8. Schroeder J. Peripheral Vascular Interventions: An Illustrated Manual. New York: Stuttgart. 2013. DOI: https://doi.org/10.1055/b-0034-65936
9. Results of a prospective randomized trial evaluating surgery versus thrombolysis for ischemia of the lower extremity. The STILE trial. Annals of Surgery. 1994; 220 (3): 251-266. DOI: https://doi.org/10.1097/00000658-199409000-00003
10. European Stroke Organisation; Tendera M., Aboyans V., Bartelink M.L., et al.; ESC Committee for Practice Guidelines. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases: Document covering atherosclerotic disease of extracranial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries: the Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2011; 32 (22): 2851-2906. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr211
11. Doelare S.A.N., Koedam T.W.A., Ebben H.P., et al.; Collaborators. Catheter directed thrombolysis for Not Immediately Threatened Acute LimbIschaemia: a Systematic Review and Meta-Analysis. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2023; 65 (4): 537-545. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2022.12.030
12. Björck M., Earnshaw J.J., Acosta S., et al. Choice - European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2020 Clinical Practice Guidelines on the Management of Acute Limb Ischaemia. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2020; 59 (2): 173-218. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2019.09.006
13.Theodoridis P.G., Davos C.H., Dodos I., et al. Thrombolysis in Acute Lower Limb Ischemia: Review of the Current Literature. Annals of Vascular Surgery. 2018; 52: 255-262. DOI: https://doi.org/10.1016/j.avsg.2018.02.030
14. Максимов А.В., Гайсина Э.А., Нуретдинов Р.М. Регионарный тромболизис при острой ишемии нижних конечностей. Практическая медицина. 2018; 16 (7, Часть 2): 55-58.
15. Doelare S.A.N., Oukrich S., Ergin K., et al.; Collaborators. Major Bleeding During Thrombolytic Therapy for Acute Lower Limb Ischaemia: Value of Laboratory Tests for Clinical Decision Making, 17 Years of Experience. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2023; 65 (3): 398-404. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2022.11.010
16. Huang H., Gu J., Su H., et al. Solitaire™ Stent Thrombectomy System in the Treatment of Acute Lower-Limb Ischemia: Comparisons in Safety and Effectiveness with Conventional Catheter-Directed Thrombolysis Therapy. BioMed Research International. 2022; 2022: 6997221. DOI: https://doi.org/10.1155/2022/6997221
Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.