Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолями головного мозга
РезюмеВенозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) представляют серьезную проблему для нейрохирургических пациентов, особенно после операций удаления опухолей головного мозга. Ввиду специфики нейрохирургических болезней риск возникновения этих осложнений значительно повышается.
Цель исследования - оценить эффективность внедрения системного подхода к профилактике ВТЭО у пациентов после операции удаления опухолей головного мозга с применением алгоритмов стратификации риска и раннего назначения низкомолекулярного гепарина.
Материал и методы. Исследование проводилось на базе Федерального центра нейрохирургии г. Новосибирска с использованием ретроспективного анализа данных 3486 операций удаления опухолей головного мозга. Путем псевдорандомизации пациенты разделены на две группы: контрольную (1002 пациента, оперированные до внедрения нового алгоритма профилактики) и исследуемую (1002 пациента, оперированные с применением системного подхода к профилактике ВТЭО). Оценивались результаты стратификации риска ВТЭО, применения раннего назначения низкомолекулярного гепарина и их связь с частотой осложнений.
Результаты. Установлено, что применение нового алгоритма профилактики привело к существенному снижению частоты клинически значимых тромбоэмболий легочной артерии до 0,2 vs 0,6% в контрольной группе. При этом не зафиксировано летальных исходов от тромбоэмболии легочной артерии в исследуемой группе. Однако наблюдалось статистически незначимое увеличение развития внутричерепных кровоизлияний (1,8 vs 1,3%).
Заключение. Дооперационная стратификация риска ВТЭО и раннее назначение профилактических доз низкомолекулярного гепарина позволяют снизить частоту развития тромбоэмболий при сопоставимых рисках внутричерепных кровоизлияний.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Карпенко А.А., Рзаев Д.А., Бервицкий А.В.; сбор и обработка материала - Бервицкий А.В., Гужин В.Э., Мойсак Г.И.; статистическая обработка - Амелина Е.В.; написание текста - Бервицкий А.В.; редактирование - Карпенко А.А., Рзаев Д.А., Мойсак Г.И.
Для цитирования: Бервицкий А.В., Гужин В.Э., Мойсак Г.И., Амелина Е.А., Карпенко А.А., Рзаев Д.А. Профилактика послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у больных с опухолями головного мозга. Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2025; 31 (1): 126-132. DOI: https://doi.org/1027-6661-2025-31-1-126-132
Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения; нейрохирургия; профилактика; тромбоэмболия легочной артерии; внутричерепные кровоизлияния
Введение
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) являются одним из наиболее значимых и угрожающих жизни рисков для пациентов, перенесших нейрохирургические вмешательства. Эти состояния включают тромбоз глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), которые могут существенно ухудшить исходы лечения и увеличить смертность. Высокий риск развития ВТЭО у нейрохирургических пациентов обусловлен разными факторами, в том числе наличием неврологического дефицита, длительной иммобилизацией, гиперкоагуляционными состояниями, ассоциированными с опухолевыми процессами головного мозга.
Сведения из научной литературы о частоте венозной тромбоэмболии у пациентов с опухолями головного мозга противоречивы: в разных исследованиях этот показатель колеблется от 3 до 33% [1-4].
Несмотря на широкое внедрение разных методов профилактики ВТЭО, таких как механическая компрессия нижних конечностей и фармакологическая антитромботическая терапия, вопрос об эффективности этих мер для больных нейрохирургического профиля остается актуальным. Трудности возникают из-за необходимости сбалансировать антитромботический эффект и риск кровотечений, что особенно критично после операций на мозге [5].
Системный подход к профилактике ВТЭО в нейрохирургии заключается в выявлении уже на дооперационном этапе пациентов высокого риска тромбоэмболии, сплошном послеоперационном скрининге тромбоза глубоких вен нижних конечностей у этих пациентов и активном раннем назначении препаратов низкомолекулярного гепарина (НМГ) после операции. В то же время применение НМГ после операций удаления опухолей головного мозга потенциально может повышать риск внутричерепных кровоизлияний (ВЧК).
В рамках данного исследования разработан и внедрен способ дооперационной стратификации риска, активного скрининга и ранней хемопрофилактики ВТЭО в нейрохирургии. В статье акцент сделан на эффективности и безопасности этого подхода у пациентов после удаления опухолей головного мозга. Эти больные включены в анализ как наиболее подверженные риску ВТЭО и риску внутричерепных геморрагических осложнений.
Материал и методы
Повышенный риск возникновения ВТЭО у нейрохирургических пациентов, а также отсутствие исчерпывающих клинических рекомендаций, специфичных для данной области, явились причиной необходимости разработки собственного алгоритма стратификации риска (рис. 1) и комплекса мер по профилактике ВТЭО (табл. 1) в Федеральном центре нейрохирургии г. Новосибирска, внедренных в повседневную практику с 2018 г.
)
)
)
Критерий включения в исследование: операция удаления опухоли головного мозга микрохирургическим или эндоскопическим способом. Критерий исключения: операция по поводу другой патологии или ее отсутствие.
Таким образом, в период с 2016 по 2021 г. в Федеральном центре нейрохирургии г. Новосибирска проведено 3486 операций удаления опухолей головного мозга у взрослых пациентов. С целью изучения эффективности профилактики ВТЭО и безопасности раннего назначения НМГ в отношении геморрагических осложнений путем псевдорандомизации ретроспективно были выделены две группы: контрольная и исследуемая, по 1002 пациента в каждой группе.
)
Контрольная группа включала пациентов, оперированных до введения в практику разработанных мероприятий стратификации риска, скрининга и профилактики ВТЭО. Эта группа характеризовалась нерегулярным подходом к оценке риска и выявлению ВТЭО, а также отсроченным назначением НМГ, в среднем на 4-е сутки после операции.
В исследуемой группе систематически применялся алгоритм оценки риска и скрининга ВТЭО, а профилактические дозы НМГ назначались значительно раньше: в среднем на 2-е послеоперационные сутки.
В обеих группах больных оценивалась клиническая характеристика: демографические данные, сопутствующая патология, виды опухолей. Оценивали факторы риска ВТЭО: возраст, злокачественные новообразования, ожирение, парезы и плегии конечностей, ВТЭО в анамнезе. С целью оценки профилактической эффективности сравнивали частоту развившихся клинически значимых ТЭЛА, выявленных с помощью мультиспиральной компьютерной томографии-ангиопульмонографии, к которым относились ТЭЛА крупных ветвей, вызывающие легочную гипертензию, инфаркт-пневмония и дыхательная недостаточность, а также ТЭЛА, приведшая к летальному исходу. Малые формы ТЭЛА, не сопровождающиеся клиническими проявлениями, не включались в анализ.
Безопасность активной профилактики ВТЭО проводили посредством сравнения частоты ВЧК, выявленных при МСКТ головного мозга, которое проводилось всем пациентам в первые послеоперационные сутки и по клиническим показаниям. К ВЧК относились эпидуральные, субдуральные, субарахноидальные, внутрижелудочковые, внутримозговые кровоизлияния, а также кровоизлияния в ложе удаленной опухоли.
Статистическая обработка
С целью минимизации различий в характеристиках групп для более точной оценки эффекта применения алгоритма применялся метод псевдорандомизации (propensity score matching) с использованием метода оптимального сопоставления (optimal matching). Метод оптимального сопоставления обеспечивал глобально минимальную дисперсию propensity scores среди всех возможных пар, что снижает дисбаланс между группами. Итоговая численность групп составила по 1002 пациента в каждой.
Для сопоставления групп с профилактикой ВТЭО и без нее по показателям ТЭЛА со смертельным исходом, ТЭЛА и ВЧК применялся точный двусторонний критерий Фишера.
Расчеты проводились с использованием программного обеспечения R, версия 4.4.1 [R Core Team (2024). _R: A Language and Environment for Statistical Computing_. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. https://www.R-project.org/] базового функционала и пакета MatchIt, версия 4.5.5.
Результаты
Обе группы по числу больных были равны - по 1002 пациента в каждой. В исследуемую группу вошли 380 мужчин и 622 женщины. Средний возраст - 53 года. Опухоли у 13,4% больных представлены образованиями хиазмально-селлярной области, у 41,8% - внемозговыми опухолями, у 32,5% - внутримозговыми опухолями, у 12,3% - метастазами.
В контрольной группе были 378 мужчин и 624 женщины. Средний возраст - 54 года. Опухоли у 14,9% больных были хиазмально-селлярной области, у 40,4% - внемозговые, у 32,4% - внутримозговые, у 12,3% - метастазы.
Таким образом, обе группы оказались однородны по исходным демографическим и клиническим характеристикам (табл. 3).
)
Применяя алгоритм стратификации риска ВТЭО, в исследуемой группе выявлен 351 (35%) пациент высокого риска и 651 (65%) умеренного, в контрольной группе 325 (32,4%) пациентов имели высокий риск ВТЭО, 677 (67,6%) пациентов - умеренный. Учитывая особенности алгоритма, при наличии у пациента любого объемного образования головного мозга он не мог быть отнесен в группу низкого риска ВТЭО.
Наиболее значимые клинические события, такие как ТЭЛА крупных ветвей, развились у 6 (0,6%) больных контрольной группы, 4 (0,4%) из них были с летальным исходом. В исследуемой группе значимые ТЭЛА развились у 2 (0,2%) больных, ни один из них не закончился летально (см. табл. 3).
Частота ВЧК в контрольной группе составила 1,3%. В исследуемой группе, несмотря на назначение НМГ в более ранние сроки, частота интракраниальных геморрагических осложнений возросла и составила 1,8%, но это увеличение оказалось статистически незначимым (р=0,470) (табл. 4).
)
Таким образом, хотя статистическая значимость и не была достигнута, прослеживается явная тенденция к снижению частоты развития клинически значимых и летальных ТЭЛА в исследуемой группе относительно контрольной: 2 и 6 (p=0,288), 0 и 4 (p=0,125) соответственно, при отсутствии значимого повышения частоты геморрагических осложнений.
Обсуждение
Проблема профилактики ВТЭО в нейроонкологии складывается из двух ключевых аспектов. Во-первых, пациенты с опухолями головного мозга ввиду особенностей заболевания и необходимых хирургических вмешательств имеют повышенный риск развития ВТЭО. Во-вторых, использование для хемопрофилактики НМГ в раннем послеоперационном периоде может привести к интракраниальным геморрагическим осложнениям. Это потенциально сдерживает многих клиницистов от полноценного использования хемопрофилактики ВТЭО, поскольку существующие клинические рекомендации по профилактике ВТЭО недостаточно детализированы в отношении применения НМГ после операций на головном мозге [6].
Принципиально, что комплексная профилактика ВТЭО в нейроонкологии должна включать несколько обязательных характеристик. Она должна начинаться на дооперационном этапе с ранней стратификации риска на основе клинико-анамнестических данных. Профилактика должна быть системной и обязательной для всех пациентов, включая сплошной инструментальный скрининг ВТЭО в течение первых 24 ч после операции. Кроме того, профилактика должна быть как эффективной в предотвращении ВТЭО, так и безопасной с точки зрения риска возникновения ВЧК.
Пациенты с опухолями головного мозга находятся в группе повышенного риска из-за высокой вероятности развития венозной тромбоэмболии, что обусловливает значительную потенциальную пользу от проводимой профилактики [7-13].
Эффективность комбинированной профилактики, сочетающей механические методы (компрессионный трикотаж, аппаратная пневмокомпрессия) с антикоагулянтной терапией, подтверждается рядом исследований. В метаанализе P. Zareba et al., включившем 25 исследований по сравнению разных модальностей профилактики ВТЭО, подтверждена максимальная эффективность сочетания компрессионного трикотажа с хемопрофилактикой [14]. По данным N.R. Khan et al., комбинированная профилактика сопряжена со снижением частоты ВТЭО на 42% по сравнению с отсутствием профилактики [15], а M.G. Hamilton et al. приводят расчет о возможности предотвращения 91 ВТЭО на каждую 1000 пациентов, получивших комбинированную профилактику [7].
Наше исследование также показало, что раннее назначение НМГ снижает частоту летальных ТЭЛА с 0,4 до 0%. Однако статистическая значимость этих данных не была достигнута из-за ограничения объема выборки.
Безопасность использования НМГ в контексте риска геморрагических осложнений остается дискуссионным вопросом в научной литературе. Некоторые исследования подтверждают безопасность хемопрофилактики, в то время как другие указывают на возможные риски. В обширном метаанализе X. Wang et al. (2017), подтверждая эффективность гепаринопрофилактики ВТЭО, выявили увеличение геморрагических осложнений, хотя и не оказывающих влияние на общую смертность [16]. Метаанализ, проведенный H. Algattas et al. (2018), продемонстрировал, что риск геморрагических осложнений увеличивается при использовании препаратов гепарина для профилактики ВТЭО, а НМГ является относительно безопасным по сравнению с нефракционированным гепарином [17].
В то же время в исследовании N.R. Khan et al. (2018) не выявлено значимых различий в частоте ВЧК между группой с медикаментозной профилактикой (2,7%) и контрольной группой (1,6%). Не было также значимых внечерепных кровотечений и малых геморрагических осложнений. Исследование подтвердило безопасность и эффективность комбинированной профилактики [15]. Согласно S. Chibbaro et al. (2018), анализ данных более 7000 пациентов показал, что использование НМГ не повышает риск геморрагических осложнений [18].
Существенная разница в тактике применения НМГ между контрольной и исследуемой группами в нашем исследовании заключается в сокращении времени назначения с 4 до 2 сут. Вопреки опасениям это не привело к значительному повышению частоты ВЧК: 1,3% в контрольной группе и 1,8% - в исследуемой (p=0,470).
Ограничения исследования
Ретроспективная природа и лимитированное количество контрольных событий (ТЭЛА и ВЧК) не позволили достичь статистической значимости сравнения.
Заключение
Системная профилактика ВТЭО у пациентов после удаления опухолей головного мозга, включающая раннюю стратификацию риска, инструментальный скрининг и раннее применение НМГ для хемопрофилактики, оказалась эффективной при сопоставимых с контрольной группой рисках развития ВЧК.
При этом по-прежнему требуется дальнейшее исследование с накоплением большего объема клинических данных в проспективных исследованиях.
Литература
1. Natsumeda M., Uzuka T., Watanabe J., et al. High Incidence of Deep Vein Thrombosis in the Perioperative Period of Neurosurgical Patients. World Neurosurgery. 2018; 112 (2018): e103-e112. DOI: https://doi.org/10.1016/j.wneu.2018.01.062
2. Cote D.J., Dubois H.M., Karhade A.V., Smith T.R. Venous Thromboembolism in Patients Undergoing Craniotomy for Brain Tumors: A U.S. Nationwide Analysis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2016; 42 (8): 870-876. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0036-1584476
3. Senders J.T., Goldhaber N.H., Cote D.J., et al. Venous thromboembolism and intracranial hemorrhage after craniotomy for primary malignant brain tumors: a National Surgical Quality Improvement Program analysis. Journal of Neuro-Oncology. 2018; 136 (1): 135-145. DOI: https://doi.org/10.1007/s11060-017-2589-0
4. Бервицкий А.В., Мойсак Г.И., Гужин В.Э. и др. Частота и факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов после удаления различных видов опухолей головного мозга. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2021; 85 (3): 63-75. DOI: https://doi.org/10.24411/0236-2508-2021-10041
5. Хрипун А.И., Прямиков А.Д., Асратян С.А. и др. Венозные тромбоэмболические осложнения у пациентов с изолированной среднетяжелой и тяжелой черепно‑мозговой травмой. Нейрохирургия. 2024; 26 (1): 65-75. DOI: https://doi.org/10.24075/2307-6177-2024-1-65-75
6. Becattini C., Giustozzi M., Portillo J., et al. Acute venous thromboembolism in patients with brain cancer: clinical course. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2023; 7 (6): 102172. DOI: https://doi.org/10.1002/rth2.12811
7. Hamilton M.G., Yee W.H., Hull R.D., Ghali W.A. Venous thromboembolism prophylaxis in patients undergoing cranial neurosurgery: A systematic review and meta-analysis. Neurosurgery. 2011; 68 (3): 571-581. DOI: https://doi.org/10.1227/NEU.0b013e3182039ed5
8. Samuel S., Patel N., McGuire M.F., et al. Analysis of venous thromboembolism in neurosurgical patients undergoing standard versus routine ultrasonography. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2019; 47 (2): 209-215. DOI: https://doi.org/10.1007/s11239-018-1815-0
9. Dickerson J.C., Harriel K.L., Dambrino R.J., et al. Screening duplex ultrasonography in neurosurgery patients does not correlate with a reduction in pulmonary embolism rate or decreased mortality. Journal of Neurosurgery. 2019; 132 (5): 1589-1597. DOI: https://doi.org/10.3171/2019.2.JNS18964
10. Smith T.R., Nanney 3rd A.D., Lall R.R., et al. Development of venous thromboembolism (VTE) in patients undergoing surgery for brain tumors: Results from a single center over a 10 year period. Journal of Clinical Neuroscience. 2015; 22 (3): 519-525. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jocn.2014.09.017
11. Alshehri N., Cote D.J., Hulou M.M., et al. Venous thromboembolism prophylaxis in brain tumor patients undergoing craniotomy: a meta-analysis. Journal of Neuro-Oncology. 2016; 130 (3): 561-570. DOI: https://doi.org/10.1007/s11060-016-2211-0
12. Taniguchi S., Fukuda I., Daitoku K., et al. Prevalence of venous thromboembolism in neurosurgical patients. Heart and Vessels. 2009; 24 (6): 425-8. DOI: https://doi.org/10.1177/1756285609107055
13. Walsh D.C., Kakkar A.K. Thromboembolism in brain tumors. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2001; 7 (5): 326-331. DOI: https://doi.org/10.1097/00063198-200109000-00017
14. Zareba P., Wu C., Agzarian J., et al. Meta-analysis of randomized trials comparing combined compression and anticoagulation with either modality alone for prevention of venous thromboembolism after surgery. British Journal of Surgery. 2014; 101 (9): 1053-1062. DOI: https://doi.org/10.1002/bjs.9551
15. Khan N.R., Patel P.G., Sharpe J.P., et al. Chemical venous thromboembolism prophylaxis in neurosurgical patients: An updated systematic review and meta-analysis. Journal of Neurosurgery. 2018; 129 (4): 906-915. DOI: https://doi.org/10.3171/2018.3.JNS172097
16. Wang X., Zhou Y.-C., Zhu W-D., et al. The risk of postoperative hemorrhage and efficacy of heparin for preventing deep vein thrombosis and pulmonary embolism in adult patients undergoing neurosurgery: A systematic review and meta-analysis. Journal of Investigative Medicine. 2017; 65 (8): 1136-1146. DOI: https://doi.org/10.1136/jim-2016-000188
17. Algattas H., Damania D., DeAndrea-Lazarus I., et al. Systematic review of safety and cost-effectiveness of venous thromboembolism prophylaxis strategies in patients undergoing craniotomy for brain tumor. Neurosurgery. 2018; 82 (2): 142-154. DOI: https://doi.org/10.1093/neuros/nyx342
18. Chibbaro S., Cebula H., Todeschi J., et al. Evolution of Prophylaxis Protocols for Venous Thromboembolism in Neurosurgery: Results from a Prospective Comparative Study on Low-Molecular-Weight Heparin, Elastic Stockings, and Intermittent Pneumatic Compression Devices. World Neurosurgery. 2018; 109: e510-e516. DOI: https://doi.org/10.1016/j.wneu.2017.09.053
Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.