Виментин как потенциальный маркер рестеноза после эндоваскулярных операций на артериях нижних конечностей

• Суров Иван Юрьевич
• Калинин Роман Евгеньевич
• Пшенников Александр Сергеевич
• Мжаванадзе Нина Джансуговна
• Никифоров Александр Алексеевич
• Поваров Владислав Олегович
• Сучков Игорь Александрович

Резюме

Актуальность. Методы эндоваскулярного лечения больных с поражениями артерий увеличивают возможности по спасению конечности. Однако причиной снижения долгосрочной эффективности этих вмешательств является рестеноз. В качестве одной из возможных причин развития рестеноза рассматривается эндотелиально-мезенхимальный переход.

Финансирование. Бюджет ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Калинин Р.Е., Сучков И.А., Суров И.Ю., Пшенников А.С., Мжаванадзе Н.Д.; сбор и обработка материала - Суров И.Ю., Никифоров А.А.; статистическая обработка - Суров И.Ю., Поваров В.О.; написание текста - Суров И.Ю.; редактирование - Калинин Р.Е., Сучков И.А., Суров И.Ю., Пшенников А.С., Мжаванадзе Н.Д.

Для цитирования: Суров И.Ю., Калинин Р.Е., Пшенников А.С., Мжаванадзе Н.Д., Никифоров А.А., Поваров В.О., Сучков И.А. Виментин как потенциальный маркер рестеноза после эндоваскулярных операций на артериях нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2025; 31 (1): 69-75. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2025-31-1-69-75

Ключевые слова: рестеноз; виментин; эндотелиально-мезенхимальный переход; облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей

Введение

Развитие облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК) приводит к прогрессированию ишемии конечности и нередко заканчивается ампутацией. При ОААНК увеличен риск выявления поражения других регионов сердечно-сосудистой системы, таких как коронарные сосуды [ишемическая болезнь сердца (ИБС)], почечные, мезентериальные, пре- и внутрицеребральные артерии. Несмотря на распространенность и клиническую значимость, ОААНК исторически недооценивался медицинскими работниками и пациентами. Эта недооценка представляется многофакторной, например ограниченная доступность диагностического теста первой линии - измерение лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ), неправильное представление о том, что сосудистое заболевание ног не фатально и что диагноз ОААНК необязательно повлияет на исход того или иного заболевания. За последние несколько лет продемонстрировано, что эти представления ошибочны. В ряде исследований показано, что многие пациенты с ОААНК не получают научно обоснованного лечения [1, 2].

Стремительно развивающиеся способы эндоваскулярного лечения позволяют расширить возможности по спасению конечности, улучшить прогноз заболевания. Помимо этого, посредством эндоваскулярных вмешательств возможно сократить количество койко-дней, проведенных пациентом в стационаре, тем самым увеличив показатели использования коечного фонда [3]. Однако основным ограничением их долгосрочного успеха является рестеноз, частота которого варьирует в зависимости от метода (баллонная ангиопластика, стентирование, различные виды эндовазальной эндартерэктомии) и локализации атеросклероза, но механизм и факторы риска его развития схожи [4, 5].

Одной из наиболее актуальных причин развития рестеноза признается эндотелиально-мезенхимальный переход (endothelial mesenchymal transition, EndMT) [6].

EndMТ - это процесс, при котором эндотелиальная клетка претерпевает ряд молекулярных событий, которые приводят к изменению фенотипа в сторону мезенхимальной клетки (например, миофибробласта, гладкомышечной клетки). EndMT играет фундаментальную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых, включая атеросклероз, легочную гипертензию, клапанные заболевания и фиброэластоз. В ходе EndMT эндотелиоциты теряют способность к синтезу собственных специфичных белков, инициируется экспрессия специфичных для мезенхимальных клеток генов и продукции кодируемых ими белков [7, 8]. В рутинной практике отсутствуют маркеры, позволяющие прогнозировать развитие рестеноза у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей после эндоваскулярных вмешательств.

Авторы, изучающие процессы рестеноза, предполагают эндотелиальное происхождение мезенхимальных клеток неоинтимы, которые экспрессируют одновременно эндотелиальные и мезенхимальные маркеры [9-11]. Большую роль в развитии рестеноза в местах ангиопластики отводят трансформирующему фактору роста-бета (TGF- β). Так, в исследовании на лабораторных животных уровень TGF-β повышался после травмы сосудистой стенки [12]. Ранее авторы изучали возможности прогнозирования развития рестеноза после открытых операций на магистральных артериях подвздошно-бедренного, бедренно-подколенного и берцового сегментов через показатели метаболитов оксида азота в венозной крови [13].

Цель исследования - оценить возможность прогнозирования развития рестеноза после эндоваскулярных вмешательств у пациентов с ОААНК посредством изучения маркеров эндотелиально-мезенхимального перехода.

Материал и методы

В исследование включены 50 пациентов, которых разделили на группы в зависимости от проведенного лечения (оперативное и консервативное). Средний возраст оперативной группы - 66,1±8,83 года, консервативной группы - 70±8,62 года. Группы были сопоставимы по гендерному признаку, стадии заболевания, стороне поражения, сопутствующим заболеваниям и исходным значениям ЛПИ. Кроме того, в исследование включены 10 здоровых добровольцев без ОААНК и прочих заболеваний. Все пациенты и здоровые добровольцы дали письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании и публикацию его результатов. Исследование зарегистрировано на портале clinicaltrials.gov и одобрено локальным этическим комитетом по месту выполнения исследования.

Для оценки уровня биомаркеров (эндотелиальных маркеров PECAM-1, vWF, мезенхимальных маркеров - vimentin, alpha-Anti-ActinAlpha 2 - antiACTIN, интегрального маркера EndMT - TGF-b1) у обследуемых проводили забор венозной крови. Всем пациентам проводили ультразвуковое дуплексное сканирование зоны артериальной реконструкции. Оценивались при этом степень рестеноза и ЛПИ.

Из сопутствующих заболеваний учитывали гипертоническую болезнь, ИБС, наличие инфаркта миокарда в анамнезе, сахарного диабета 2-го типа. Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica 13.0. В качестве дополнительного анализа при построении модели логистической регрессии применялся анализ ROC-кривых (Receiver Operator Characteristic).

Характеристика групп обследуемых представлена в табл. 1.

Анализируемые группы больных сопоставимы по стадии заболевания, стороне поражения, полу, возрасту, наличию сопутствующих патологий, таких как ИБС, постинфарктный кардиосклероз, исходным значениям ЛПИ и TGF- b1.

Результаты

Различия между группами представлены в табл. 2.

Изменения количественных показателей обследуемых представлены в табл. 3.

ROC-анализ (оперативная группа)

На основе данных, представленных в табл. 2 и 3, были построены ROC-кривые и разработана модель прогнозирования развития рестеноза у пациентов после проведенной эндоваскулярной операции.

На представленном графике (рис. 1) площадь под ROC-кривой составила 0,873±0,08 с 95% доверительным интервалом (ДИ) 0,717-1. Значимость модели - 0,044.

При помощи индекса Юдена определено пороговое значение VIM в точке cut-off - 2,98 нг/мл. Таким образом, можно заключить: если через 1 мес после операции значение VIM равно или <2,98 нг/мл, можно прогнозировать развитие рестеноза через 3 мес после операции. Чувствительность и специфичность метода составила 100 и 82,4% соответственно.

На основании показателей значения ЛПИ через 1 мес составлена модель прогнозирования ухудшения дистальной перфузии через 3 мес после эндоваскулярной операции (рис. 2).

Площадь под ROC-кривой составила 0,813±0,106 с 95% ДИ 0,606-1. Значимость модели - 0,04. С помощью индекса Юдена определено пороговое значение ЛПИ в точке cut-off 0-685. Направление проверки по убыванию.

Таким образом, если значение ЛПИ через 1 мес после операции снижается до показателя 0,685 и менее, прогнозируют дальнейшее ухудшение дистальной перфузии через 3 мес после эндоваскулярной операции. Чувствительность и специфичность метода составили 80 и 66,7% соответственно.

Обсуждение

В абсолютных величинах отмечено, что уровень vWF был максимальным у больных консервативной группы и минимальным у больных оперативной группы. Это может свидетельствовать о тяжести атеросклеротического поражения и ишемии конечности, что выражается в снижении одного из главных маркеров функции эндотелия. Однако в исследовании Р.Е. Калинина и соавт. выявлена тенденция к увеличению показателя активности vWF к 3-му месяцу после эндоваскулярного вмешательства, что свидетельствует о необходимости проведения дополнительного определения показателя активности vWF и оценки развития рестеноза в данном временном промежутке [14].

Проводился ряд исследований на лабораторных животных (крысы). Животным выполняли баллонную ангиопластику сонных артерий. В одной из публикаций показано изменение значение уровня TGF-b1 в модели повреждения артерий у крыс. Данный показатель имел тенденцию к росту до 14 сут и снижался к 21-м суткам после повреждения артериальной стенки. Авторы связали это увеличение с экспрессией конкретного гена FAM3A [15]. Основываясь на таких результатах, можно предположить, что пик повышения в крови уровня TGF- β1 к 30-му дню после проведения операции уже пройден, поэтому данный параметр значимо не поднимается в группе больных с выполненной операцией. Помимо этого, в исследовании среди людей, которым проведено чрескожное коронарное вмешательство, статистически значимое повышение TGF-β1 происходило между 3-ми и 14-ми сутками после операции [16]. В рамках нашего исследования уровень TGF-b1 в оперативной группе увеличивался статистически незначимо, что может быть связано с ограниченной выборкой пациентов.

Увеличение уровня VIM у пациентов через 1 мес после операции можно связать с тем, что основная экспрессия VIM начинается с увеличением уровня TGF-β1 и следует за ним. Аналогичные результаты получены N.A. Kuburich et al. в условиях эксперимента in vitro [17].

Заключение

На данном этапе исследования в предсказании развития рестеноза после эндоваскулярной операции на артериях нижних конечностей можно судить только о значимой роли показателя мезенхимального маркера VIM. Прогнозировать развитие рестеноза следует в том случае, если через 1 мес после операции этот показатель равен или меньше 2,98 нг/мл. Определение значимости остальных потенциальных маркеров требует проведения дальнейших исследований.

Литература

1. Criqui M.H., Matsushita K., Aboyans V., Hess C.N., American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Peripheral Vascular Disease; and Stroke Council. Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Contemporary Epidemiology, Management Gaps, and Future Directions: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2021; 144 (9): e171-e191. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000001005
2. Campia U., Gerhard-Herman M., Piazza G., Goldhaber S.Z. Peripheral Artery Disease: Past, Present, and Future. American Journal of Medicine. 2019; 132 (10): 1133-1141. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2019.04.043
3. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А. и др. Влияние применения комбинированной антиоксидантной терапии на результаты эндоваскулярного лечения пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2022; 10 (4): 401-412. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ2022104401-412
4. Koppensteiner R., Spring S., Amann-Vcsti B.R., Meier T. Low-molecu­lar-weight heparin for prevention of restenosis after femoropopliteal percutaneous transluminal angioplasty: A randomized controlled trial. Journal of Vascular Surgery. 2006; 44 (6): 1247-1253. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.07.044
5. Hirschberg K., Entz L., Szabó G., Merkely B. A vascularis intervenciókatköveto restenosis vizsgálat a klinikai és kísérletes tanulmányokban [Restenosis following endovascular interventions: clinical and experimental studies]. Orvosi Hetilap. 2009; 150 (28): 1307-1312. DOI: https://doi.org/10.1556/OH.2009.28639
6. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д., Суров И.Ю. Роль эндотелиально-мезенхимального перехода в развитии рестенозов после эндоваскулярного лечения пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2023; 16 (5): 469-473. DOI: https://doi.org/10.17116/kardio202316051469
7. Kovacic J.C., Dimmeler S., Harvey R.P., et al. Endothelial to Mesenchymal Transition in Cardiovascular Disease: JACC State-of-the-Art Review. Journal of the American College of Cardiology. 2019; 73 (2): 190-209. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.09.089
8. Piera-Velazquez S., Jimenez S.A. Endothelial to Mesenchymal Transition: Role in Physiology and in the Pathogenesis of Human Diseases. Physiological Reviews. 2019; 99 (2): 1281-1324. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00021.2018
9. Souilhol C., Harmsen M.C., Evans P.C., Krenning G. Endothelial-mesenchymal transition in atherosclerosis. Cardiovascular Research. 2018; 114 (4): 565-577. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvx253
10. Mahmoud M.M., Serbanovic-Canic J., Feng S. Shear stress induces endothelial-to-mesenchymal transition via the transcription factor Snail. Scientific Reports. 2017; 7 (1): 3375. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-017-03532-z
11. Evrard S.M., Lecce L., Michelis K.C., Nomura-Kitabayashi A. Endothelial to mesenchymal transition is common in atherosclerotic lesions and is associated with plaque instability. Nature Communications. 2016; 7: 11853. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms11853
12. Majesky M.W., Lindner V., Twardzik D.R., et al. Production of transforming growth factor beta 1 during repair of arterial injury. Journal of Clinical Investigation. 1991; 88 (3): 904-910. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI115393
13. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д. и др. Метаболиты оксида азота при развитии осложнений после открытых реконструктивных вмешательств у пациентов с периферическим атеросклерозом. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (3): 407-414. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202193407-414
14. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д. и др. Фактор фон Виллебранда при выполнении инвазивных вмешательств у больных с периферическим атеросклерозом. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2021; 29 (3): 389-396. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ79099
15. Jia S., Chen Z., Li J., et al. FAM3A promotes vascular smooth muscle cell proliferation and migration and exacerbates neointima formation in rat artery after balloon injury. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2014; 74: 173-182. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2014.05.011
16. Welt F.G., Tso C., Edelman E.R. Leukocyte recruitment and expression of chemokines following different forms of vascular injury. Vascular Medicine. 2003; 8 (1): 1-7. DOI: https://doi.org/10.1191/1358863x03vm462oa
17. Kuburich N.A., den Hollander P., Pietz J.T., Mani S.A. Vimentin and cytokeratin: Good alone, bad together. Seminars in Cancer Biology. 2022; 86 (Pt 3): 816-826. DOI: https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2021.12.006

Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.