Маркеры дисфункции эндотелия после операций с использованием гомографтов в реконструкции артерий нижних конечностей (пилотное исследование)
РезюмеЦель исследования - проверить гипотезу о диагностической значимости изменения уровня маркеров дисфункции эндотелия для прогнозирования прогресса атеросклероза после использования гомографтов в реконструкции артерий нижних конечностей.
Материал и методы. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики GCP (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол одобрен локальным этическим комитетом № 4 от 9 ноября 2021 г. Исследование зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT05455138), являлось независимым проспективным клиническим неконтролируемым. Первые пилотные данные получены при лечении 10 пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей III-IV стадии (по классификации А.В. Покровского-Фонтейна). Больные были оперированы в отделении сосудистой хирургии Областной клинической больницы города Рязани.
Критерии включения в исследование: использование гомографта (независимо от типа) в качестве материала для реконструкции магистральных артерий; наличие атеросклероза магистральных артерий; мужчины или женщины старше 40 лет.
Критерии исключения: хроническая ишемия нижних конечностей другой этиологии (болезнь Бюргера, аортоартериит и т.д.), активный рак или период ремиссии менее 5 лет; отказ пациентов от участия в исследовании.
Всего обследование было выполнено 10 больным. Среди них - 7 мужчин и 3 женщины. Средний возраст составил 62,6 (42-78) года. У всех пациентов в качестве материала для реконструктивно-восстановительного вмешательства использованы артериальные и венозные гомографты. Нами использовано 5 аллоартерий и 5 алловен. В сыворотке крови определялись значения эндотелина-1 (ЭТ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), простациклина (PGI2) в различные сроки (за 1 сут до оперативного вмешательства, через 7 сут, 1; 3; 6 мес, 1 год). Общий период наблюдения за пациентами после проведенных реконструкций составил 1 год.
Результаты. Было показано повышение показателей ЭТ-1 на 75% на 7-е сутки (р=0,004) и на 73% через 3 мес (р=0,05) после операции относительно исходных показателей; повышения уровня ИЛ-6 на 107% через 1 год (р=0,001); отмечено троекратное повышение уровня eNOS через 3 мес (р=0,006) и также троекратное повышение через 1 год (р=0,001). Уровень PGI2 двукратно повысился в сыворотке крови через 1 год (р=0,024) после операции относительно исходного значения. 9 пациентов выписаны с сохраненными конечностями и купированием критической ишемии. Прогрессирование атеросклероза отмечено у 4 больных. Выявлено 2 тромбоза гомографтов в позиции ниже щели коленного сустава без развития клинической картины острой ишемии конечности. У 2 пациентов отмечено прогрессирование атеросклероза на контралатеральной конечности - снижение безболевого проходимого расстояния до 200 м у 1 больного, появление боли покоя у 1 больного, что потребовало эндоваскулярного вмешательства в плановом порядке. У этих пациентов выявлено двукратное повышение показателей ЭТ-1 (р=0,004) и ИЛ-6 (р=0,02) через 1 год относительно значений пациентов без прогрессирования атеросклероза.
Заключение. Показатели ЭТ-1, ИД-6, eNOS, PGI2 могут быть использованы для прогнозирвания прогрессирования атеросклероза после операций с использованием гомографтов.
Повышение уровня ЭТ-1 и ИЛ-6 является предиктором тромботических осложнений. Показатели eNOS и PGI2 повышаются в отдаленном послеоперационном периоде.
Требуется дальнейшее изучение представленных показателей на большой выборке пациентов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Калинин Р.Е., Сучков И.А.; разработка методологии - Сучков И.А., Карпов В.В.; сбор и обработка материала - Карпов В.В., Никифоров А.А.; оперативное вмешательство - Карпов В.В., Егоров А.А.; написание текста - Карпов В.В., Сучков И.А.; редактирование - Сучков И.А., Калинин Р.Е., Климентова Э.А.
Для цитирования: Калинин Р.Е., Сучков И.А., Карпов В.В., Климентова Э.А., Егоров А.А., Никифоров А.А. Маркеры дисфункции эндотелия после операций с использованием гомографтов в реконструкции артерий нижних конечностей (пилотное исследование). Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2024; 30 (1): 138-145. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2024-30-1-138-145
Ключевые слова:заболевания артерий нижних конечностей; гомографт; эндотелин-1; интерлейкин-6; эндотелиальная синтаза оксида азота; простациклин
Введение
Атеросклероз является хроническим заболеванием артериальной стенки и основной причиной смерти населения. Сегодня существует множество гипотез о патофизиологии прогрессирования атеросклероза. Несмотря на это, нет убедительных доказательств того, что такие процессы, как окисление липопротеинов, воспаление и иммунитет, играют решающую роль в прогрессировании атеросклероза у человека [1].
Одним из клинических проявлений атеросклероза считают заболевания периферических артерий - периферический атеросклероз [2]. Более 230 млн человек страдают этим заболеванием [3]. Критическая ишемия как осложнение периферического атеросклероза приводит к потере конечности и инвалидизации. Без реваскуляризации вероятность этого стремится к 100%.
Аутовена остается оптимальным материалом для реконструкций в сосудистой хирургии. По данным академика А.В. Покровского и соавт., в трети клинических ситуаций аутологичная большая подкожная вена не доступна для использования [4]. По данным C. Moreira et al., ее использование невозможно у 15-40% больных [5]. M. Albers et al. считают, что использование синтетических протезов на инфрапоплитеальном сегменте не обеспечивает хорошие результаты, их 5-летняя проходимость составляет не более 40% [6]. Возможно также применять биопротезы "КемАнгиопротез" - ксенопротезы (артерии крупного рогатого скота, обработанные консервантом).
А.В. Покровский одним из первых опубликовал результаты использования ксенопротезов. Аневризматическая дегенерация была отмечена в 13% случаев в отдаленном послеоперационном периоде [7]. Л.С. Барбараш сообщает всего о 1,9% аневризм и эктазий ксенопротезов [8]. Характерным осложнением при использовании ксенопротезов явилась аневризматическая дегенерация шунтов, которая наблюдалась в 21% наблюдений через 2 года после операции [9]. Неоднозначные результаты разных исследований предопределяют поиск новых материалов для выполнения реконструктивных вмешательств.
Согласно рекомендациям Европейского общества сосудистых хирургов (ESVS) по лечению хронической ишемии, угрожающей потерей конечности (2019), пациенты, у которых отсутствует подходящий аутогенный кондуит (большая подкожная вена) для дистального шунтирования, относятся к отдельной группе, так как это критический фактор для определения успеха и стабильности результата шунтирования. Использование венозного протеза или гомографта - возможная альтернатива для пациентов с отсутствующим подходящим кондуитом (гомологичной подкожной вены) [10].
Сегодня доказана роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании атеросклероза [11, 12]. Для определения дисфункции эндотелия перспективными маркерами являются эндотелин-1 (ЭТ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), эндотелиальная синтаза азота (eNOS), простациклин (PGI2) [13-16]. Существует много неизученных вопросов, связанных с применением гомографтов от посмертного донора, несмотря на широкое освещение данной проблемы [17, 18]. Одним из них является изменение функции эндотелия и прогрессирование атеросклероза при использовании гомографтов в реконструкциях магистральных артерий.
Цель исследования - проверить научную гипотезу о прогностической значимости изменения уровня маркеров дисфункции эндотелия при использовании гомографтов в реконструкции артерий нижних конечностей.
Материал и методы
Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики GCP (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол одобрен локальным этическим комитетом № 4 от 9 ноября 2021 г. Исследование открытое проспективное, зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT05455138).
Первые "пилотные" данные получены при лечении 10 пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОААНК) III-IV стадии (по классификации А.В. Покровского-Фонтейна). Больные были оперированы в отделении сосудистой хирургии Областной клинической больницы города Рязани.
Критерии включения: использование гомографта (независимо от типа) в качестве материала для реконструкции при вмешательствах на магистральных артериях, наличие атеросклероза магистральных артерий, мужчины или женщины старше 40 лет.
Критерии исключения: хроническая ишемия нижних конечностей другой этиологии (болезнь Бюргера, аортоартериит и т. д.), активный рак или период ремиссии менее 5 лет, отказ пациентов от участия в исследовании.
В исследовании приняли участие 7 мужчин и 3 женщины. Средний возраст составил 62,6 (42-78) года. Сопутствующая патология у исследуемых пациентов представлена в табл. 1. У всех пациентов в качестве материала для реконструктивно-восстановительного вмешательства использовались артериальные и венозные гомографты (5 аллоартерий и 5 алловен). Исходный ангиологический статус и виды проведенных артериальных реконструкции указаны в табл. 2. Ведение пациентов соответствовало Национальным рекомендациям по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей [19]. Иммуносупрессивная терапия не применялась.
)
)
Гомографты забирали при мультивисцеральном изъятии. Кондиционировали их в растворе Roswell Park Memorial Institute 1640 с глутамином и добавлением гентамицина в концентрации 400 мкг/мл и флуконазола в концентрации 20 мкг/мл с соблюдением температуры +4 °С. Аллографт готовили в условиях операционной непосредственно перед его трансплантацией.
В сыворотке крови определяли показатели эндотелина-1 (ЭТ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), простациклина (PGI2) в разные сроки (за 1 сут до оперативного вмешательства, через 7 дней, 1; 3; 6 мес, 1 год). Показатели биомаркеров, полученные до операции, считали контрольными.
Из предыдущих наших работ были известны референтные значения исследуемых показателей у здоровых добровольцев и пациентов с ОААНК [20].
Для определения ЭТ-1 использовался иммуноферментный набор для количественного определения эндотелина-1 в супернатантах клеточных структур, сыворотке, плазме и моче - Quantikine ELISA Endothelin-1 Immunoassay. ИЛ-6 определялся иммуноферментным набором для количественного определения человеческого интерлейкина-6 - HumanIL-6 ELISA. eNOS определялся иммуноферментным набором для количественного определения эндотелиальной синтазы оксида азота человека - RayBio Human eNOS ELISA Kit eNOS человека. Период полужизни простациклина составляет 60 мин в плазме и около 2-3 мин в буфере. Его оценивали по продукту гидратации - 6-keto-Prostaglandin F1l иммуноферментным набором для количественного определения 6-keto-Prostaglandin F1l в биологических жидкостях.
Общий период наблюдения за пациентами после проведенных вмешательств составил 1 год. На контрольных визитах через 1; 6 и 12 мес проводились физикальный осмотр, дуплексное сканирование артерий нижних конечностей с целью оценки проходимости зоны реконструкции и определения прогрессирования атеросклеротического поражения. За прогрессирование периферического атеросклероза мы принимали увеличение процента стеноза вне зоны реконструкции либо появление нового атеросклеротического поражения на оперированной или контралатеральной конечности.
Статистический анализ
Статистический анализ данных проводился с использованием пакета статистических программ STATISTICA 10,0. Проводилось определение средних значений (М) и ошибки средней арифметической (m). Проверка нормальности распределения непрерывных переменных проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. При оценке существенности различий между средними величинами вычислялся парный t-критерий Стьюдента при условии нормального распределения. За уровень достоверности была принята величина различия 95% (p<0,05).
Результаты
Были получены значения показателей ЭТ-1, ИЛ-6, eNOS, PGI2 в разные сроки послеоперационного периода. Данные представлены в табл. 3.
)
Динамика средних значений показателей ЭТ-1 в различные сроки исследования представлена на графике (рис. 1). Отмечено повышение показателей ЭТ-1 на 75% на 7-е сутки (р=0,004) и на 73% через 3 мес (р=0,05) после оперативных вмешательств относительно исходных показателей. Снижение показателей через 1 мес и повышение их через 1 год не нашли статистического подтверждения.
)
Динамика средних значений показателей ИЛ-6 в разные сроки исследования представлена на рис. 2. Получено повышение уровня иЛ-6 на 107% через 1 год (р=0,001) после вмешательств на магистральных артериях в сравнении с контрольными показателями. Другие значения маркеров дисфункции эндотелия в точки сравнения статистически недостоверны.
)
Динамика средних значений показателей простациклина в различные сроки исследования представлена на рис. 3. Уровень PGI2 имел двукратное повышение в сыворотке крови через 1 год (р=0,024) после операции относительно исходного значения. Некоторое снижение показателей через 7 дней, повышение их значений через 1; 3 и 6 мес статистически незначимы.
Динамика средних значений показателей эндотелиальной синтазы оксида азота в различные сроки исследования показана на рис. 4. Отмечено троекратное повышения уровня eNOS через 3 мес (р=0,006) и также троекратное повышение через 1 год (р=0,001). Также другие значения этого маркера дисфункции эндотелия за период наблюдения статистически недостоверны.
В раннем послеоперационном периоде не зафиксировано летальных исходов. Выполнена ампутация бедра у пациента после шунтирования передней большеберцовой артерии артериальным гомографтом ввиду тромбоза, неэффективной тромбэктомии.
9 пациентов выписаны с сохраненными конечностями и купированием клинической картины критической ишемии.
Через год летальных исходов не было. Выявлено 2 тромбоза гомографтов в позиции ниже щели коленного сустава без развития клинических проявлений острой ишемии. 1 больному выполнена резекция стопы. У 2 пациентов отмечено прогрессирование атеросклероза в контралатеральной конечности - снижение безболезненно проходимого расстояния до 200 м у одного и появление болей покоя у второго.
У этих больных выявлено двукратное повышение показателей ЭТ-1 (р=0,004) и ИЛ-6 (р=0,02) к концу исследования. У них отмечены гемодинамически незначимые стенозы периферических артерий до 40% в срок 6 мес, 50% стенозы - в 12 мес не выявленные до оперативного вмешательства. У 5 пациентов имело место стабильное течение послеоперационного периода.
Обсуждение
Обнаруженный в 1987 г. как мощный эндотелиальный клеточный вазоконстрикторный пептидЭT-1 признан многофункциональным пептидом с цитокиноподобной активностью, способствующей почти всем аспектам физиологии и функции клеток [21]. Его статистически значимое повышение характерно для атеросклероза. Увеличение экспрессии ЭТ-1 эндотелиальными клетками способствует прогрессированию атеросклеротических бляшек [22, 23]. Ведущим механизмом развития и прогрессирования атеросклероза является эндотелиальная дисфункция, возникающая при дисбалансе между факторами вазорелаксации и вазоконстрикции.
В нашем исследовании было установлено статистически значимое повышение показателей эндотелина-1 на 7-е сутки и через 3 мес после операций. Повышение показателей на 7-е сутки может быть обусловлено как самой операционной травмой артериальной стенки, так и ответом на реперфузию. Повышение показателей ЭТ-1 через 3 мес может быть обусловлено дисфункцией эндотелия вследствие прогрессирования атеросклероза. Несмотря на повышение показателей через 1 год, мы не выявили статистического подтверждения. Это, возможно, обусловлено малой численностью группы. У 2 пациентов с тромбозами графтов к концу наблюдения отмечали повышение уровня ЭТ-1.
Одним из мультифункциональных цитокинов, регулирующих иммунный ответ, является ИЛ-6. Это плейотропный цитокин, продуцируемый различными клетками. Действие цитокина проявляется в разных тканях, вызывая индукцию, ингибирование роста и дифференцировку в зависимости от природы клеток-мишеней. ИЛ-6 - это маркер эндотелиальной дисфункции и прогрессирования атеросклероза. Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови сопряжено со статистически значимым увеличением частоты сосудистых осложнений у пациентов с атеросклерозом [24]. В нашем исследовании выявлено статистически значимое повышение уровня интерлейкина-6 через 1 год после операций. Это повышение возможно объяснить прогрессивным течением атеросклероза.
Эндотелий сосудов играет решающую роль в регуляции нормальной физиологии кровеносных сосудов. Ответственные за это генные продукты обычно экспрессируются исключительно или преимущественно в данном типе клеток. Эти механизмы играют важную роль в клеточно-специфической экспрессии eNOS [25, 26].
eNOS представляет собой димер, содержащий два идентичных мономера по 134 кДа, состоящий из редуктазного домена, который отображает сайты связывания никотинамидадениндинуклеотидфосфата (NADPH), флавинмононуклеотида (FMN), флавинадениндинуклеотида (FAD) и оксидазного домена, отображающего сайты связывания гемовой группы, цинка, кофактор тетрагидробиоптерин (BH4) и субстрат L-аргинин [27]. eNOS выполняет защитную функцию в сердечно-сосудистой системе, которая связана с производством NO.
В нашем исследовании отмечено статистически значимое повышения уровня через 3 мес и 1 год после операции. Наблюдаются сопоставимые показатели с дооперационными значениями через 6 мес. По данным литературы, фармакотерапия при атеросклерозе приводит к статистически значимому приросту показателей eNOS [28].
Простациклин (также называемый простагландином I2 или PGI2) является простагландиновым членом семейства эйкозаноидных липидных молекул. Он ингибирует активацию тромбоцитов, а также является эффективным сосудорасширяющим средством. Простациклин, который имеет период полураспада 42 с, расщепляется на 6-кето-PGF1, который является гораздо более слабым сосудорасширяющим средством. Способ стабилизации простациклина в его активной форме, особенно во время доставки лекарства, заключается в приготовлении простациклина в щелочном буфере. Даже при физиологическом рН простациклин может быстро образовывать неактивный продукт гидратации 6-кето-простагландин F1a [29].
Простациклину может принадлежать критическая роль в ингибировании атеротромбоза у пациентов с атеросклерозом [15]. В нашем исследовании продемонстрировано статистически значимое повышение уровня простациклина в сыворотке крови через 1 год после операций. Эти изменения также могут быть связаны, по нашему мнению, с рациональной фармакотерапией периферического атеросклероза [30].
Ограничения исследования
Учитывая отсутствие данных литературы по данной проблеме, сложность и дороговизну изучаемых лабораторных показателей, нами было проведено пилотное исследование на малой выборке пациентов, что необходимо отнести к ограничению данного исследования.
Заключение
Изучаемые показатели (эндотелин-1, интерлейкин-6, эндотелиальная синтаза оксида азота, простациклин) могут быть использованы для диагностики прогрессирования атеросклероза после операций с использованием гомографтов при реконструктивных операциях на артериях нижних конечностей.
Повышение уровня ЭТ-1 и ИЛ-6 являются предикторами тромботических осложнений после реконструктивных операций на артериях нижних конечностей с использованием гомографтов.
Требуется дальнейшее изучение этих показателей на большой выборке пациентов.
Литература
1. Libby P., Ridker P.M., Hansson G.K. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis. Nature. 2011; 473 (7347): 317-325. DOI: https://doi.org/10.1038/nature10146
2. Fowkes F.G.R., Rudan D., Rudan I., et al. Comparison of Global Estimates of Prevalence and Risk Factors for Peripheral Artery Disease in 2000 and 2010: A Systematic Review and Analysis. Lancet. 2013; 382 (9901): 1329-1340. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61249-0
3. Song P., Rudan D., Zhu Y.I., et al. Global, Regional, and National Prevalence and Risk Factors for Peripheral Artery Disease in 2015: An Updated Systematic Review and Analysis. Lancet Global Health. 2019; 7 (8): e1020-e1030. DOI: https://doi.org/10.1016/S2214-109X(19)30255-4
4. Покровский А.В., Яхонтов Д.И. Значение венозных манжет при бедренно-тибиальном шунтировании. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2013; 8 (4): 18-24.
5. Moreira C., Leung A., Farber A., et al. Alternative conduit for infrageniculate bypass in patients with critical limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2016; 64 (1): 131-139.e1. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2016.01.042
6. Albers M., Battistella V.M., Romiti M., et al. Meta-analysis of polytetrafluoroethylene bypass grafts to infrapop-liteal arteries. Journal of Vascular Surgery. 2003; 37 (6): 1263-1269. DOI: https://doi.org/10.1016/s0741-5214(02)75332-9
7. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В. и др. Применение биологических трансплантатов в бедренно-подколенно-берцовой позиции. Ангиология и сосудистая хирургия. 1996; 2 (3): 91-100.
8. Барбараш Л.С., Иванов С.В., Журавлева И.Ю. и др. 12-летний опыт использования биопротезов для замещения инфраингвинальных артерий. Ангиология и сосудистая хирургия. 2006; 12 (3): 91-97.
9. Тищенко И.С., Золкин В.Н., Максимов Н.В. и др. Двухлетние результаты инфраингвинальных реконструкций с использованием аутовенозных шунтов и ксенопротезов. Ангиология и сосудистая хирургия. 2016; 22 (4): 130-135.
10. Международные сосудистые рекомендации по лечению хронической ишемии, угрожающей потерей конечности. Москва. 2019; 160.
11. Munjal A., Khandia R. Atherosclerosis: orchestrating cells and biomolecules involved in its activation and inhibition. Advances in Protein Chemistry and Structural Biology. 2020; 120: 85-122. DOI: https://doi.org/10.1016/bs.apcsb.2019.11.002
12. Igari K., Kudo T., Toyofuku Y. Inoue Endothelial Dysfunction of Patients with Peripheral Arterial Disease Measured by Peripheral Arterial Tonometry. International Journal of Vascular Medicine. 2016; 2016: 3805380. DOI: https://doi.org/10.1155/2016/3805380
13. Saenz-Pipaon G., Martinez-Aguilar E., Orbe J., et al. The Role of Circulating Biomarkers in Peripheral Arterial Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22 (7): 3601. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22073601
14. Erzen B., Sabovic M., Sebestjen M., et al. Interleukin-6 correlates with endothelial dysfunction in young post-myocardial infarction patients. Cardiology. 2007; 107 (2): 111-116. DOI: https://doi.org/10.1159/000094588
15. Hong F.F., Liang X.Y., Liu W., et al. Roles of eNOS in atherosclerosis treatment. Inflammation Research. 2019; 68 (6): 429-441. DOI: https://doi.org/10.1007/s00011-019-01229-9
16. Arehart E., Gleim S., Kasza Z., et al. Prostacyclin, atherothrombosis, and cardiovascular disease. Current Medicinal Chemistry. 2007; 14 (20): 2161-2169. DOI: https://doi.org/10.2174/092986707781389637
17. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Карпов В.В. и др. Первый опыт применения аллографтов в хирургии магистральных артерий нижних конечностей. Журнал им. Н.В. Склифосовского "Неотложная медицинская помощь". 2020; 9 (3): 442-448. DOI: https://doi.org/10.23934/2223-9022-2020-9-3-442-448
18. Калинин Р.Е., Соляник Н.А., Пшенников А.С. и др. Место артериальных аллографтов в реконструктивной хирургии магистральных артерий нижних конечностей. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2020; 9: 69-74. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia202009169
19. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Москва. 2019; 89.
20. Поршенева Е. В., Калинин Р. Е., Никифорова Л. В. и др. Эффективность цилостазола в профилактике рестеноза зоны реконструкции после эндоваскулярных вмешательств. Ангиология и сосудистая хирургия. 2022; 28 (3): 23-31. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-3-23-31
21. Hiemann N.E., Meyer R., Wellnhofer E., et al. Non-HLA antibodies targeting vascular receptors enhance alloimmune response and microvasculopathy after heart transplantation. Transplantation. 2012; 94 (9): 919-924. DOI: https://doi.org/10.1097/TP.0b013e3182692ad2
22. Simeone S.M., Li M.W., Paradis P., Schiffrin E.L. Vascular gene expression in mice overexpressing human endothelin-1 targeted to the endothelium. Physiological Genomics. 2011; 43 (3): 148-160. DOI: https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00218.2009
23. Wagrowska-Danilewicz M., Danilewicz M. Immunohistochemical study of endothelin-1 (ET-1) in human acute renal allograft rejection. Polish Journal of Pathology. 2003; 54 (2): 95-100.
24. Hartman J., Frishman W.H. Inflammation and atherosclerosis: a review of the role of interleukin-6 in the development of atherosclerosis and the potential for targeted drug therapy. Cardiology in Review. 2014; 22 (3): 147-151. DOI: https://doi.org/10.1097/crd.0000000000000021
25. Marsden P.A., Schappert C.T., Chen H.S., et al. Molecular cloning and characterization of human nitric oxide endothelial synthase. FEBS Letters. 307 (3): 287-293. DOI: https://doi.org/10.1016/0014-5793(92)80697-F
26. Qian J., Fulton D. Post-translational regulation of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelium. Frontiers in Physiology. 2013; 4: 347. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2013.00347
27. Zhang B., Liu Q.-H., Zhou C.-J., et al. Protective effect of eNOS overexpression against ischemia/reperfusion injury in small-for-size liver transplantation. Experimental and Therapeutic Medicine. 2016; 12 (5): 3181-3188. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2016.3762
28. Поршенева Е.В., Никифорова Л.В., Поваров В.О. Эффективность применения цилостазола у пациентов с перемежающейся хромотой. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2022; 10 (2): 175-186. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ2022102175-186
29. Lewis P.J., Dollery C.T. Clinical pharmacology and potential of prostacyclin. British Medical Bulletin. 1983; 39 (3): 281-284. DOI: https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.bmb.a071834
30. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Поршенева Е.В., Крылов А.А. Перспективы применения цилостазола в комплексном лечение больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (4): 619-630. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202194619-630
Материалы данного сайта распространяются на условиях лицензии CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
© ООО Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». Использование текстового и иллюстративного материала данного издания для обучения любых систем искусственного интеллекта, включая машинное обучение и нейросети, запрещено без письменного разрешения правообладателя.