Иммуномодулирующий агент леналидомид и иммунодепрессант талидомид связаны с очень высокой вероятностью развития ВТЭО. При их приеме, особенно в комбинации с глюкокортикоидами, у пациентов с множественной миеломой возможность появления предполагаемых осложнений повышается примерно на 10-40% [5, 27].
Ежегодная частота ВТЭО у женщин с раком молочной железы при химиотерапевтическом лечении составляет 6%, что почти в 11 раз выше, чем у пациенток, не получавших его [28]. Одним из лекарственных средств, применяемых в терапии карциномы молочной железы, является гормональный препарат тамоксифен, увеличивающий риск венозной тромбоэмболии от 2 до 7 раз [27]. По сравнению с тамоксифеном использование ингибиторов ароматазы при данном заболевании имеет вероятность развития ВТЭО на 41% меньше [29].
Новое направление в лечении онкологической патологии представлено таргетными препаратами. Однако их появление не привело к снижению риска ВТЭО [5]. Наиболее часто венозные тромбоэмболические события наблюдались при применении бевацизумаба [30, 31]. Кроме того, было отмечено, что данные препараты, среди которых особенно изучались ингибиторы ангиогенеза - бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, ассоциированы с развитием артериальных тромбозов: частота их возникновения в исследуемой когорте превысила контрольную группу на 3,03% [27, 32].
Имеются сведения о развитии острого венозного тромбоза при применении ингибиторов иммунных контрольных точек - пембролизумаба и ниволумаба, используемых в терапии рака легких. При этом считается, что воспалительный процесс, вызванный активацией Т-клеток, способен спровоцировать тромботические осложнения [33]. Частота встречаемости рак-ассоциированных тромбозов в группе ниволумаба и пембролизумаба составила 7,1 и 10,8% соответственно [34].
Тромбоэмболические осложнения встречаются и при неоадъювантной химиотерапии, оказывая значительное влияние на последующие вмешательства и исход заболевания. В исследовании B.A. Boone et al. (2019) у пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию до выполнения хирургической резекции, 20% больных имели ВТЭО в течение 90 дней после операции, причем 70% из них фиксировали в раннем послеоперационном периоде [35].
Для прогнозирования риска тромбоэмболических событий у онкологических больных, получающих лечение химиопрепаратами, была разработана шкала Khorana, основанная на анализе 5 независимых клинико-лабораторных показателей. Это такие показатели, как: локализация первичной опухоли в организме (рак желудка, поджелудочной железы - 2 балла, рак легких, мочевого пузыря, яичка, опухоли женской репродуктивной системы, лимфомы - 1 балл); уровень тромбоцитов ≥350×109/л; уровень лейкоцитов ≥11×109/л; гемоглобин <100 г/л и/или использование средств, стимулирующих эритропоэз; а также индекс массы тела ≥35 кг/м2 (по 1 баллу). Наличие у пациента 2 баллов и более считается основанием к назначению фармакологической тромбопрофилактики [36].
В настоящее время наряду с другими методами лечения больных с ЗНО используют лучевую терапию (радиотерапию). Однако исследований о влиянии радиотерапии на развитие ВТЭО ограниченное количество, а их результаты неоднозначны [37].
По некоторым данным, значимость лучевой терапии в возникновении тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов не обнаружена или выявлено, что целенаправленное воздействие на другие факторы риска тромбообразования позволяет не менять план тромбопрофилактики при использовании ионизирующего излучения [38, 39].
Однако существует ряд работ, в которых утверждается обратное. M. Cherkashin et al. (2017) на основании проведенного ретроспективного анализа продемонстрировали, что внешняя лучевая терапия относится к независимым факторам риска возникновения ВТЭО у онкологических больных даже в амбулаторных условиях, а наибольшую частоту таких осложнений наблюдали в группе пациентов, получавших радиотерапию при опухолях головного мозга или метастазах в мозг [40].
В исследовании COMPASS-CAT (2020) продемонстрирована достоверная ассоциация между радиолечением и тромботическими событиями. Анализ когорты пациентов, у которых применяли лучевую терапию, выявил повышение риска тромбозов и тромбоэмболий у женщин по сравнению с мужчинами (10,8 против 2,7%), у больных старше 50 лет (12,2 против 3,7%), а также у больных, получавших антрациклиновую химиотерапию и гормональную терапию, в сравнении с пациентами, у которых эту терапию не использовали (14,4 против 2,9%, 12,9 против 3,9% соответственно) [41].
Были описаны наблюдения указанных осложнений во время проведения брахитерапии гинекологических опухолей (при этом источник излучения вводится внутрь пораженного органа). При этом была обнаружена причинно-следственная связь между лучевой терапией и возникновением тромбозов и тромбоэмболий [42].
Влияние ионизирующего излучения на тромбообразование у больных, страдающих ЗНО, требует дальнейшего изучения и проведения клинических исследований.
Вероятность тромбозов у онкологических больных значительно повышается при осуществлении крупных оперативных вмешательств. Во время ортопедических манипуляций частота тромбоэмболических осложнений достигает 50%, а при операциях на органах брюшной полости и забрюшинного пространства - 30% [43].
К критериям, увеличивающим риск ВТЭО при наличии онкологического заболевания, относят длительный послеоперационный период (двигательная иммобилизация и постельный режим более 3 дней), время проведения операции свыше 2 ч, возраст пациентов старше 60 лет, ИМТ ≥35 кг/м2 и гемотрансфузии [43].
По данным метаанализа, проведенного Y.Z. Xie, K. Fang et al. (2015), где сравнивалась частота ТГВ после выполнения лапароскопического и открытого доступа при колоректальном раке, было выявлено, что время эндоскопической операции статистически больше, но риск ВТЭО при обоих подходах не отличался. Однако стоит отметить, что послеоперационный период значительно уменьшается при использовании малоинвазивных технологий, тем самым снижая риск осложнений [43, 44].
У онкобольных установка и длительное использование центральных венозных катетеров сопряжено с повышенным риском развития катетер-ассоциированного тромбоза [45]. К факторам риска развития данного осложнения относят вид вводимого препарата, левостороннее расположение катетера и количество попыток его установки [45]. Но M. Ellis et al. (2020) показали, что сторона введения катетера не связана с риском катетер-ассоциированного тромбоза [46].
Заключение
Вероятность развития тромбоэмболических осложнений при онкологическом заболевании различной локализации и распространенности, а также влияние на тромбообразование разных методов лечения важно учитывать для своевременной профилактики и адекватного лечения этих осложнений у онкобольных.
Литература
1. Ohashi Y., Ikeda M., Kunitoh H., et al. Venous thromboembolism in cancer patients: report of baseline data from the multicentre, prospective Cancer-VTE Registry. Japanese Journal of Clinical Oncology. 2020; 50 (11): 1246-1253. DOI: https://doi.org/10.1093/jjco/hyaa112
2. Puurunen M.K., Gona P.N., Larson M.G., et al. Epidemiology of venous thromboembolism in the Framingham Heart Study. Thrombosis Research. 2016; 145: 27-33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2016.06.033
3. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2019; 9 (3): 668-677.
4. Martín M.A.J., Ortega I., Font C., et al. Multivariable clinical-genetic risk model for predicting venous thromboembolic events in patients with cancer. British Journal of Cancer. 2018; 118 (8): 1056-1061. DOI: https://doi.org/10.1038/s41416-018-0027-8
5. Khorana A.A., Carrier M., Garcia D.A., Lee A.Y. Guidance for the prevention and treatment of cancer-associated venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2016; 41 (1): 81-91. DOI: https://doi.org/10.1007/s11239-015-1313-4
6. Rautou P.E., Mackman N. Microvesicles as risk markers for venous thrombosis. Expert Review of Hematology. 2013; 6 (1): 91-101. DOI: https://doi.org/10.1586/ehm.12.74
7. Königsbrügge O., Pabinger I., Ay C. Risk factors for venous thromboembolism in cancer: novel findings from the Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS). Thrombosis Research. 2014; 133 (2): 39-43. DOI: https://doi.org/10.1016/S0049-3848(14)50007-2
8. Demers M., Wagner D.D. Neutrophil extracellular traps: a new link to cancer-associated thrombosis and potential implications for tumor progression. Oncoimmunology. 2013; 2 (2): 22946. DOI: https://doi.org/10.4161/onci.22946
9. Pabinger I., Thaler J., Ay C. Biomarkers for prediction of venous thromboembolism in cancer. Blood. 2013; 122 (12): 2011-2018. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-460147
10. Watson H.G., Keeling D.M., Laffan M., et al. Guideline on aspects of cancer-related venous thrombosis. British Journal of Haematology. 2015; 170 (5): 640-648. DOI: https://doi.org/10.1111/bjh.12107
11. Horsted F., West J., Grainge M. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis. PLOS Medicine. 2012; 9 (7): 1001275. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1001275
12. Walker A.J., Card T.R., West J., et al. Incidence of venous thromboembolism in patients with cancer - a cohort study using linked United Kingdom databases. European Journal of Cancer. 2013; 49 (6): 1404-1413. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.10.021
13. Abdel-Razeq H., Mansour A., Saadeh S.S., et al. The application of current proposed venous thromboembolism risk assessment model for ambulatory patients with cancer. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2018; 24 (3): 429-433. DOI: https://doi.org/10.1177/1076029617692880
14. Timp J.F., Braekkan S.K., Versteeg H.H., Cannegieter S.C. Epidemiology of cancer-associated venous thrombosis. Blood. 2013; 122 (10): 1712-1723. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2013-04-460121
15. Gade I.L., Braekkan S.K., Naess I.A., et al. The impact of initial cancer stage on the incidence of venous thromboembolism: the Scandinavian Thrombosis and Cancer (STAC) Cohort. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2017; 15 (8): 1567-1575. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.13752
16. Gran O.V., Smit E.N., Brækkan S.K., et al. Joint effects of cancer and variants in the factor 5 gene on the risk of venous thromboembolism. Haematologica. 2016; 101 (9): 1046-1053. DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2016.147405
17. Ahlbrecht J., Dickmann B., Ay C., et al. Tumor grade is associated with venous thromboembolism in patients with cancer: results from the Vienna Cancer and Thrombosis Study. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30 (31): 3870-3875. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2011.40.1810
18. Faiz A.S., Khan I., Beckman M.G., et al. Characteristics and risk factors of cancer associated venous thromboembolism. Thrombosis Research. 2015; 136 (3): 535-541. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2015.06.036
19. Faiz A.S., Guo S., Kaveney A., et al. Venous thrombosis and breast cancer in older women: racial differences in risk factors and mortality. Thrombosis Research. 2018; 171: 130-135. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2018.10.002
20. Huang J., Yang Z., Zhang J., et al. Analysis about the high risk factors and prognosis of gynecologic cancer with deep venous thrombosis. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2015; 50 (10): 762-769.
21. Khorana A.A., Dalal M., Lin J., Connolly GC. Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high-risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer. 2013; 119 (3): 648-655. DOI: https://doi.org/10.1002/cncr.27772
22. Li Q., Xue Y., Peng Y., Li L. Analysis of risk factors for deep venous thrombosis in patients with gynecological malignant tumor: a clinical study. Pakistan Journal of Medical Sciences. 2019; 35 (1): 195-199. DOI: https://doi.org/10.12669/pjms.35.1.365
23. Bleau N., Patenaude V., Abenhaim H.A. Risk of venous thrombo-embolic events in pregnant patients with cancer. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2016; 29 (3): 380-384. DOI: https://doi.org/10.3109/14767058.2015.1009439
24. Farge D., Bounameaux H., Bauersachs R.M., et al. Women, thrombosis, and cancer: A gender-specific analysis. Thrombosis Research. 2017; 151 (1): 21-29. doi: 10.1016/S0049-3848(17)30062-2
25. Hase E.A., Barros V.I.P.V.L., Igai A.M.K., et al. Risk assessment of venous thromboembolism and thromboprophylaxis in pregnant women hospitalized with cancer: preliminary results from a risk score. Clinics (Sao Paulo). 2018; 73: 368. DOI: https://doi.org/10.6061/clinics/2018/e368
26. Seng S., Liu Z., Chiu S.K., et al. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer treated with Cisplatin: a systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Oncology. 2012; 30 (35): 4416-4426. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2012.42.4358
27. Debbie Jiang M.D., Alfred Ian Lee M.D. Thrombotic risk from chemotherapy and other cancer therapies. Cancer Treatment and Research. 2019; 179: 87-101. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-20315-3_6
28. Walker A.J., West J., Card T.R., et al. When are breast cancer patients at highest risk of venous thromboembolism? A cohort study using English health care data. Blood. 2016; 127 (7): 849-857. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2015-01-625582
29. Xu X., Chlebowski R.T., Shi J., et al. Aromatase inhibitor and tamoxifen use and the risk of venous thromboembolism in breast cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment. 2019; 174 (3): 785-794. DOI: https://doi.org/10.1007/s10549-018-05086-8
30. Yu I., Chen L., Ruan J.Y., et al. Risk and management of venous thromboembolisms in bevacizumab-treated metastatic colorectal cancer patients. Supportive Care in Cancer. 2016; 24 (3): 1199-1208. DOI: https://doi.org/10.1007/s00520-015-2899-y
31. Elice F., Rodeghiero F., Falanga A., Rickles F.R. Thrombosis associated with angiogenesis inhibitors. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2009; 22 (1): 115-128. DOI: https://doi.org/10.1016/j.beha.2009.01.001
32. Choueiri T.K., Schutz F.A., Je Y., et al. Risk of arterial thromboembolic events with sunitinib and sorafenib: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 2010; 28 (13): 2280-2285. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO.2009.27.2757
33. Kunimasa K., Nishino K., Kimura M., et al. Pembrolizumab-induced acute thrombosis: a case reporte. Medicine. 2018; 10772. doi: 10.1097/MD.0000000000010772
34. Ando Y., Hayashi T., Sugimoto R., et al. Risk factors for cancer-associated thrombosis in patients undergoing treatment with immune checkpoint inhibitors. Investigational New Drugs. 2020; 38 (4): 1200-1206. DOI: https://doi.org/10.1007/s10637-019-00881-6
35. Boone B.A., Zenati M.S., Rieser C., et al. Risk of venous thromboembolism for patients with pancreatic ductal adenocarcinoma undergoing preoperative chemotherapy followed by surgical resection. Annals of Surgical Oncology. 2019; 26 (5): 1503-1511. DOI: https://doi.org/10.1245/s10434-018-07148-z
36. Khorana A.A., Kuderer N.M., Culakova E., et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood. 2008; 111 (10): 4902-4907. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2007-10-116327
37. Guy J.B., Bertoletti L., Magné N., et al. RIETE investigators. Venous thromboembolism in radiation therapy cancer patients: Findings from the RIETE registry. Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2017; 113: 83-89. DOI: https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.03.006
38. Bosco C., Garmo H., Adolfsson J., et al. Prostate cancer radiation therapy and risk of thromboembolic events. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics. 2017; 97 (5): 1026-1031. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2017.01.218
39. Chen L., Eloranta S., Martling A., et al. Short- and long-term risks of cardiovascular disease following radiotherapy in rectal cancer in four randomized controlled trials and a population-based register. Radiotherapy and Oncology. 2018; 126 (3): 424-430. DOI: https://doi.org/10.1016/j.radonc.2017.12.008
40. Cherkashin M., Berezina N., Vorobyov N., Pinelis E. Venous thromboembolism in radiation oncology: retrospective trial. Radiotherapy and Oncology. 2017; 123 (Suppl 1): 754-755. DOI: https://doi.org/10.1016/S0167-8140(17)31865-0
41. Temraz S., Moukalled N., Gerotziafas G.T., et al. Association between radiotherapy and risk of cancer associated venous thromboembolism: a sub-analysis of the COMPASS-CAT Study. Cancers (Basel). 2021; 13 (5): 1033. DOI: https://doi.org/10.3390/cancers13051033
42. Guy J.B., Falk A.T., Chargari C., et al. Thromboembolic events following brachytherapy: case reports. Journal of Contemporary Brachytherapy. 2015; 7 (1): 76-78. DOI: https://doi.org/10.5114/jcb.2015.48580
43. Bellini G., Teng A., Kotecha N., et al. The identification of risk factors for venous thromboembolism in gastrointestinal oncologic surgery. Journal of Surgical Research. 2016; 205 (2): 279-285. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jss.2016.06.089
44. Xie Y.Z., Fang K., Ma W.L., Shi Z.H. Risk of postoperative deep venous thrombosis in patients with colorectal cancer treated with open or laparoscopic colorectal surgery: a meta-analysis. Indian Journal of Cancer. 2015; 51 (2): 42-44. DOI: https://doi.org/10.4103/0019-509X.151992
45. Gaddh M., Antun A., Yamada K., et al. Venous access catheter-related thrombosis in patients with cancer. Leukemia & Lymphoma. 2014; 55 (3): 501-508. DOI: https://doi.org/10.3109/10428194.2013.813503
46. Ellis M.L., Okano S., McCann A., et al. Catheter-related thrombosis incidence and risk factors in adult cancer patients with central venous access devices. Internal Medicine Journal. 2020; 50 (12): 1475-1482. DOI: https://doi.org/10.1111/imj.14780