Статистический анализ проводили с использованием пакета статистических программ STATISTICA 13.0. Проверка нормальности распределения непрерывных переменных проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка (W-критерий). Результаты представляли в формате Ме (min; max), где Ме - медиана, min - минимальное и max - максимальное значение. Для описания тенденций непрерывных величин с нормальными распределениями используются среднее и стандартное отклонение (mean±std). Для описания тенденций величин с распределениями, не являющимися нормальными, используются медиана и 1-3-й квартили [median (q1, q3)]. Критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.
Результаты
У пациентов обеих групп уровень eNOS (р=0,29), IL-6 (р=0,613), PGI2 (р=0,54) до рентгенэндоваскулярного вмешательства и уровень этих показателей через 1 мес [eNOS (р=0,083), IL-6 (р=0,504), PGI2 (р=0,103)] были сопоставимы (рис. 1-4).
У пациентов основной группы через 3 мес после операции на фоне приема цилостазола отмечались существенное увеличение уровня eNOS (р=0,001) и снижение уровня IL-6 (р<0,001) по сравнению с этими значениями у больных контрольной группы (см. рис. 1, 4). Положительная динамика eNOS и IL-6 продолжала прослеживаться и на более поздних сроках после рентгенэндоваскулярных вмешательств. Через 6 и 12 мес у больных основной группы было отмечено дальнейшее повышение уровня eNOS (р=0,001) и снижение уровня IL-6 (р<0,001) в сравнении с контрольной группой пациентов, но повышение уже было менее выраженное, что связано с отменой цилостазола (см. рис. 1, 4).
При сравнении уровня PGI2 в основной и контрольной группах через 3 мес (р=0,808) и 6 мес (р=0,054) не выявлено статистически значимых отличий (см. рис. 2). Через 12 мес после эндоваскулярных вмешательств выявлено значимое увеличение уровня простациклина 26 052,52 (21 204,22:31 804,53) нг/мл у больных основной группы относительно 21 854,17 (18 910,07:25 002,47) нг/мл у больных контрольной группы (р<0,001).
Через 3 мес после рентгенэндоваскулярного вмешательства установлено существенное снижение уровня ЕТ-1 у пациентов основной (р=0,002) и контрольной групп (р<0,001) (см. рис. 3). При сравнении основной и контрольной групп обращало на себя внимание статистически значимое снижение уровня эндотелина-1 в основной группе через 3, 6 и 12 мес по сравнению с показателями пациентов контрольной группы (р<0,001) (см. рис. 3).
По данным УЗДС артерий нижних конечностей через 3 мес у 13 (32,5%) пациентов контрольной группы и у 7 (17,5%) пациентов основной группы была выявлена гиперплазия интимы с развитием рестеноза (>30%) в зоне артериальной реконструкции (р<0,05). Через 6 мес рестеноз выявили у 10 (25%) пациентов основной и у 15 (37,5%) контрольной групп (р=0,04), а через 12 мес количество пациентов с рестенозом в зоне реконструкции увеличилось до 18 (45%) в основной и 26 (65%) в контрольной группе (р=0,04).
Через 3 мес после вмешательств был выявлен тромбоз в зоне реконструкции у 1 (2,5%) пациента контрольной группы. Через 6 мес тромбоз зоны реконструкции выявлен у 2 (5%) пациентов контрольной группы, через 12 мес - у 5 (12,5%) пациентов. Все эти пациенты были после стентирования поверхностной бедренной артерии. Проходимость зоны реконструкции у пациентов основной группы составила 100%. Отношение рисков и отношение шансов развития рестенозов и тромбозов представлены в табл. 2.
В ходе проведенного корреляционного анализа была выявлена взаимосвязь уровней IL-6, eNOS, курения с риском развития рестеноза зоны реконструкции через 12 мес после эндоваскулярных вмешательств (r=0,581). Согласно полученной модели, чем выше значения IL-6 и ниже уровень eNOS, тем выше вероятность развития рестеноза через 12 мес после эндоваскулярных вмешательств (рис. 5).
Обсуждение
Высокая частота развития рестеноза является одной из наиболее существенных проблем эндоваскулярной хирургии. К настоящему времени доказана связь между снижением продукции оксида азота с развитием окислительного стресса и риском развития рестеноза стента после проведения эндоваскулярных вмешательств. По данным экспериментальных работ, оксид азота оказывает ингибирующий эффект на пролиферацию гладкомышечных клеток и таким образом может тормозить развитие неоинтимальной гиперплазии - одного из ключевых звеньев патогенеза рестеноза [16, 17]. В выполненном исследовании было продемонстрировано, что применение цилостазола в течение 2 мес способствовало увеличению синтеза эндотелиальной синтазы оксида азота на 36% к 6 мес и на 37% к 12 мес относительно 1-го месяца лечения.
Среди вазоконстрикторных факторов важное значение в патогенезе эндотелиальной дисфункции и атеросклероза принадлежит эндотелину-1 [18, 19]. Увеличение экспрессии эндотелина-1 при атеросклерозе рассматривается как важный фактор снижения биодоступности оксида азота. S.M. Simeone et al. показали, что увеличение экспрессии эндотелина-1 эндотелиальными клетками ускоряет и утяжеляет формирование атероматозных бляшек [20]. Наше исследование демонстрирует, что добавление цилостазола к базовой антиагрегантной терапии способствует снижению уровня эндотелина-1 на 28% через 6 мес и на 27% через 12 мес от начала лечения этим препаратом относительно данных, полученных в период ведения пациентов на терапии с клопидогрелом.
Еще одним перспективным маркером при атеросклерозе является IL-6 [21]. A.L. Stoica et al. показали, что полиморфизм гена IL-6, приводящий к увеличению его концентрации в сыворотке крови, статистически значимо коррелирует с нарушением поток-зависимой вазодилатации, что может указывать на тесную связь эндотелиальной дисфункции с воспалительными изменениями [22]. Полученные данные позволяют рассматривать IL-6 в качестве перспективного маркера эндотелиальной дисфункции и воспаления при ОААНК. В ходе нашего исследования была выявлена взаимосвязь уровня IL-6 с риском развития рестеноза зоны артериальной реконструкции. Пациенты, у которых развился рестеноз через 3 мес после эндоваскулярных вмешательств, имели статистически значимое увеличение уровня IL-6 в сыворотке крови в дооперационный период.
Выполненное исследование продемонстрировало, что добавление цилостазола способствовало статистически значимому снижению уровня IL-6 на 32% через 6 мес и на 42% через 12 мес после проведенного курса терапии. Противовоспалительное действие цилостазола относительно IL-6 может быть опосредовано активизацией выработки оксида азота и снижением окислительного стресса.
G. de Donato et al. в своем исследовании показали ассоциацию между назначением цилостазола и снижением риска развития рестеноза [23]. Добавление цилостазола к антиагрегантной терапии после эндоваскулярных вмешательств на артериях нижних конечностей не только сопровождалось регрессом симптомов, связанных с поражением артерий нижних конечностей, увеличением показателей лодыжечно-плечевого индекса и дистанции безболевой ходьбы, но и способствовало уменьшению частоты развития тромбоза стента. Согласно полученным нами результатам, проходимость зоны реконструкции после эндоваскулярных вмешательств в группе цилостазола составила 100%. Выполненное исследование продемонстрировало, что чем выше уровень IL-6 и ниже уровень eNOS при сопутствующем факторе риска курения, тем выше вероятность развития рестеноза через 12 мес после эндоваскулярного вмешательства.
К ограничениям данного исследования можно отнести то, что оно носило одноцентровый характер, была небольшая выборка пациентов. В будущих исследованиях будет целесообразно изучить течение заболевания при более длительном приеме цилостазола после операций на одном сегменте артерий.
Однако исходя из полученных данных возможно утверждать, что введение цилостазола в арсенал консервативного лечения после эндоваскулярных вмешательств на магистральных артериях позволяет снизить вероятность развития рестенозов в отдаленном периоде после операции.
Выводы
1. У больных с атеросклерозом после эндоваскулярных вмешательств на артериях нижних конечностей включение препарата цилостазол в дозе 100 мг 2 раза в сутки приводит к повышению уровней эндотелиальной синтазы оксида азота (p<0,05), простациклина (p<0,001), снижению уровней эндотелина-1 (p<0,001) и интерлейкина-6 (p<0,001).
2. Назначение цилостазола после эндоваскулярных вмешательств на артериях нижних конечностей приводит к снижению вероятности развития рестеноза в зоне реконструкции.
3. Развитие рестеноза зоны реконструкции после эндоваскулярных вмешательств через 12 мес коррелирует с повышенным уровнем интерлейкина-6 и сниженным уровнем эндотелиальной синтазы оксида азота (r=0,581).
Литература
1. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Чобанян А.А. Перспективы прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Наука молодых. 2019; 7 (2): 274-282. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ201972274-282
2. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д. и др. Прогностические маркеры рестеноза у пациентов с периферическим атеросклерозом при эндоваскулярных вмешательствах. Новости хирургии. 2022; 30 (1): 12-19. DOI: https://doi.org/10.18484/2305-0047.2022.1.12.
3. Hiramoto J.S., Teraa M., de Borst G.J., Conte M.S. Interventions for lower extremity peripheral artery disease. Nature Reviews Cardiology. 2018; 15 (6): 332-350. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-018-0005-0
4. Stoner M.C., Calligaro K.D., Chaer R.A. Reporting standards of the Society for Vascular Surgery for endovascular treatment of chronic lower extremity peripheral artery disease. Journal of Vascular Surgery. 2016; 64 (1): e1-e21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2016.03.420
5. Klein A.J., Ross C.B. Endovascular treatment of lower extremity peripheral arterial disease. Trends in Cardiovascular Medicine. 2016; 26 (6): 495-512. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.02.007
6. Kherallah R.Y., Khawaja M., Olson M., et al. Cilostazol: a Review of Basic Mechanisms and Clinical Uses. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2022; 36 (4): 777-792. DOI: https://doi.org/10.1007/s10557-021-07187-x
7. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. М. 2019; 89.
8. Lee M.S., Banka G. In-stent Restenosis. Interventional Cardiology Clinics. 2016; 5 (2): 211-220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.iccl.2015.12.006
9. Ho K.J., Owens C.D. Diagnosis, classification, and treatment of femoropopliteal artery in-stent restenosis. Journal of Vascular Surgery. 2017; 65 (2): 545-557. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2016.09.031
10. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д., Журина О.Н., Климентова Э.А., Поваров В.О. Фактор фон Виллебранда при выполнении инвазивных вмешательств у больных с периферическим атеросклерозом. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2021; 29 (3): 389-396. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ79099
11. Laird J.R., Katzen B.T., Scheinert D., et al.; RESILIENT Investigators. Nitinol stent implantation versus balloon angioplasty for lesions in the superficial femoral artery and proximal popliteal artery: twelve-month results from the RESILIENT randomized trial. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2010; 3 (3): 267-276. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.109.903468
12. Iida O., Soga Y., Hirano K., et al. Long-term outcomes and risk stratification of patency following nitinol stenting in the femoropopliteal segment: retrospective multicenter analysis. Journal of Endovascular Therapy. 2011; 18 (6): 753-761. DOI: https://doi.org/10.1583/11-3581.1
13. Bangalore S., Singh A., Toklu B., et al. Efficacy of cilostazol on platelet reactivity and cardiovascular outcomes in patients undergoing percutaneous coronary intervention: insights from a metaanalysis of randomised trials. Open Heart. 2014; 1 (1): e000068. DOI: https://doi.org/10.1136/openhrt-2014-000068
14. Derkacz A., Protasiewicz M., Poręba R., et al. Plasma asymmetric dimethylarginine predicts restenosis after coronary angioplasty. Archives of Medical Science. 2011; 7 (3): 444-448. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2011.23410
15. Iida O., Yokoi H., Soga Y.; STOP-IC investigators. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteal lesions in the Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol study. Circulation. 2013; 127 (23): 2307-2315. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2013.09.019
16. Koutakis P., Ismaeel A., Farmer P., et al. Oxidative stress and antioxidant treatment in patients with peripheral artery disease. Physiological Reports. 2018; 6: e13650. DOI: https://doi.org/10.14814/phy2.13650
17. Ismaeel A., Brumberg R.S., Kirk J.S., et al. Oxidative Stress and Arterial Dysfunction in Peripheral Artery Disease. Antioxidants (Basel). 2018; 7 (10): 145. DOI: https://doi.org/10.3390/107100145
18. Huynh D.T.N., Heo K.S. Therapeutic targets for endothelial dysfunction in vascular diseases. Archives of Pharmacal Research. 2019; 42 (10): 848-861. DOI: 10.1007/s12272-019-01180-7
19. Medina-Leyte D.J., Zepeda-García O., Domínguez-Pérez M., et al. Endothelial Dysfunction, Inflammation and Coronary Artery Disease: Potential Biomarkers and Promising Therapeutical Approaches. International Journal of Molecular Sciences. 2021; 22 (8): 3850. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22083850
20. Simeone S.M., Li M.W., Paradis P., Schiffrin E.L. Vascular gene expression in mice overexpressing human endothelin-1 targeted to the endothelium. Physiological Genomics. 2011; 43 (3): 148-160. DOI: https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00218.2009
21. Tyrrell D.J., Goldstein D.R. Ageing and atherosclerosis: vascular intrinsic and extrinsic factors and potential role of IL-6. Nature Reviews Cardiology. 2021; 18 (1): 58-68. DOI: https://doi.org/10.1038/s41569-020-0431-7
22. Stoica A.L., Stoica E., Constantinescu I., et al. Interleukin-6 and interleukin-10 gene polymorphism, endothelial dysfunction, and postoperative prognosis in patients with peripheral arterial disease. Journal of Vascular Surgery. 2010; 52 (1): 103-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2010.01.088
23. Donato G., Benedetto F., Stilo F.; RIVALUTANDO Collaborators. Evaluation of Clinical Outcomes After Revascularization in Patients With Chronic Limb-Threatening Ischemia: Results From a Prospective National Cohort Study (RIVALUTANDO). Angiology. 2021; 72 (5): 480-489. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2021.02.009