Роль тазового венозного рефлюкса и вазоактивных нейропептидов в развитии хронической тазовой боли при варикозной болезни таза

• Гришенкова А.С.
• Каралкин А.В.
• Мишакина Н.Ю.
• Васильева Г.Ю.
• Гаврилов С.Г.

Резюме

Цель - изучить влияние тазового венозного рефлюкса и активности вазоактивных нейропептидов на формирование хронической тазовой боли у пациентов с варикозной болезнью таза.

Материал и методы. В проспективное когортное исследование последовательно включены 110 пациентов с варикозной болезнью таза и 20 волонтеров. Среди пациентов с варикозной болезнью таза у 70 выявлена симптомная форма заболевания (т.е. отмечались хроническая тазовая боль, дискомфорт в гипогастрии, диспареуния), у 40 - асимптомная (отсутствовали какие-либо клинические проявления варикозной болезни таза). Пациентам выполняли клиническое обследование, дуплексное ультразвуковое сканирование вен таза и нижних конечностей, эмиссионную компьютерную томографию тазовых вен с мечеными in vivo эритроцитами. Оценивали частоту встречаемости рефлюкса в тазовых венах, его продолжительность и выраженность депонирования крови в варикозных венах таза. Волонтерам проводили только клиническое обследование и дуплексное ультразвуковое сканирование. Всем 130 пациентам выполняли иммуноферментное исследование плазмы крови для определения уровней кальцитонин-ген-связанного пептида и субстанции Р.

Результаты. По данным дуплексного ультразвукового сканирования у 45,7% пациентов с симптомной варикозной болезнью таза обнаружен рефлюкс в гонадных венах, у асимптомных - у 10% (р=0,001). Рефлюкс в гонадных венах у симптомных пациентов составил 4,1±1,7 с, у асимптомных - 1,4±0,3 с (p=0,002). Статистически значимых отличий диаметров рефлюксных гонадных вен среди пациентов с симптомной и асимптомной варикозной болезнью таза не выявлено. Аналогичные данные получены при сравнении продолжительности рефлюкса в параметральных венах и их диаметров. Рефлюкс в гонадных венах более 2 с обнаружен у 41,4% симптомных пациентов и лишь у 5% с асимптомной варикозной болезнью таза (р=0,001). У пациентов с хронической тазовой болью рефлюкс в гонадных, параметральных и маточных венах выявлен у 24,2%, в гонадных и параметральных венах - у 45,7%. У пациентов без хронической тазовой боли в 90% наблюдений рефлюкс наблюдался только в параметральных венах. По данным эмиссионной компьютерной томографии у 95,7% пациентов с хронической тазовой болью обнаружено выраженное тазовое венозное полнокровие, у пациентов без хронической тазовой боли - у 15% (р=0,001). Уровни кальцитонин-ген-связанного пептида и субстанции Р у симптомных пациентов значительно превышали таковые у асимптомных пациентов (кальцитонин-ген-связанного пептида - 0,48±0,06 и 0,19±0,02 нг/мл соответственно, р=0,001; субстанции Р - 0,38±0,08 и 0,13±0,03 нг/мл соответственно, р=0,001).

Заключение. Рефлюкс в тазовых венах более 2 с, вовлечение в патологический процесс 2 и более тазовых венозных коллекторов в сочетании с повышением уровней кальцитонин-ген-связанного пептида и субстанции Р плазмы крови можно рассматривать в качестве гемодинамических и нейробиологических факторов развития хронической тазовой боли у пациентов с варикозной болезнью таза.

Ключевые слова:варикозная болезнь таза; хроническая тазовая боль; тазовый венозный рефлюкс; кальцитонин-ген-связанный пептид; субстанция Р

Введение

Хроническая тазовая боль (ХТБ) - одно из наиболее ярких проявлений варикозной болезни таза (ВБТ) [1]. В работе V. Hansrani et al. [2] доказана связь между ХТБ и варикозными венами таза у женщин. Расширение тазовых вен и рефлюкс в них выявляют у 10% в женской популяции. У 60% из них формируется синдром тазового венозного полнокровия (СТВП), сопровождающийся ХТБ [3-5]. Причины возникновения ХТБ у пациентов с ВБТ до конца не изучены. У ряда больных расширение тазовых вен является случайной находкой во время обследования и не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями [6, 7], у других на фоне аналогичных морфологических изменений тазовых вен формируется СТВП, сопровождающийся ХТБ [6, 8]. Установлено, что степень расширения тазовых вен не влияет на возникновение СТВП [9, 10]. В ряде исследований обнаружено влияние рефлюкса в варикозных венах тазах на возникновение клинических проявлений СТВП [11, 12]. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о возможной связи между нейрогенным воспалением, гиперпродукцией вазоактивных нейропептидов и формированием ХТБ у пациентов с ВБТ [13-15]. По данным R.W. Stones et al., обнаружено повышение содержания кальцитонин-ген-связанного пептида (КГСП) и субстанции Р (СР) в стенке гонадных вен и в яичниках у пациентов с СТВП [16, 17].

Цель - изучить взаимосвязь тазового венозного рефлюксам, уровней и КГСП и СР плазмы крови с наличием ХТБ у больных с ВБТ с использованием ультразвуковых, радионуклидных и иммуноферментных методов исследования.

Материал и методы

В проспективное нерандомизированное когортное исследование включены 110 женщин в возрасте от 21 до 42 лет, обследованных в Университетской хирургической клинике Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова в 2019-2022 гг. Исследование одобрено локальным этическим комитетом университета (протокол № 206) и зарегистрировано на clinicaltrials.gov (NCT03921788). Все участники исследования были ознакомлены с целью и методами исследования и подписали информированное согласие.

Критериями включения служили репродуктивный возраст пациентов, обнаружение варикозных вен таза с рефлюксом при ультразвуковом дуплексном сканировании (УЗДС), отсутствие сопутствующих заболеваний, сопровождающихся хроническим болевым синдромом. Критериями исключения рассматривали менопаузу, беременность, наличие синдромов "щелкунчика", Мея-Тернера, посттромботической болезни и онкологических заболеваний, отсутствие рефлюкса в тазовых венах по данным УЗДС, virgo intacta (последнее обстоятельство исключало проведение трансвагинального УЗДС).

Помимо пациентов с ВБТ, в исследование включены 20 волонтеров женского пола в возрасте от 21 до 26 лет, у которых отсутствовали какие-либо клинические проявления заболевания вен таза и нижних конечностей, хронический болевой синдром, расширение и рефлюкс в венах таза и нижних конечностей по данным УЗДС. Включение в исследование волонтеров было необходимо для определения референсных значений КГСП и СР у здоровых людей, которые использованы в этом исследовании в качестве нормы.

Дизайн исследования

Клиническое и ультразвуковое исследование (УЗИ) выполнено 387 женщинам с подозрением на ВБТ. Из них 243 пациентки предъявляли жалобы на ХТБ, 154 были направлены на обследование в клинику из других медицинских учреждений в связи с обнаружением по данным УЗИ расширения тазовых вен, и они не предъявляли каких-либо жалоб. Все пациенты были осмотрены гинекологом, урологом и невропатологом для исключения/подтверждения их профильной патологии. При необходимости проводили дополнительные исследования.

В соответствии с критериями в исследование последовательно включены 110 пациентов с ВБТ, среди которых у 70 выявлена симптомная форма ВБТ (1-я группа), характеризовавшаяся ХТБ, диспареунией, дизурическими расстройствами, вульварным варикозом. Пациенты без каких-либо клинических проявлений ВБТ составили 2-ю, асимптомную группу (n=40). После физикального обследования и УЗДС вен таза и нижних конечностей для оценки выраженности венозного полнокровия тазовых органов пациентам выполняли эмиссионную компьютерную томографию (ЭКТ) тазовых вен с мечеными in vivo эритроцитами. В 3-ю группу (n=20) включены здоровые волонтеры, им выполняли только клинический осмотр и УЗДС, по результатам этих исследований у них отсутствовали симптомы и признаки заболевания вен таза, нижних конечностей, расширения тазовых вен с рефлюксом в них не выявлено. Для определения уровней вазоактивных нейропептидов (КГСП, СР) в плазме крови всем участникам проводили иммуноферментное исследование. Схема исследования представлена на рис. 1.

Дуплексное ультразвуковое сканирование

УЗИ вен нижних конечностей и таза выполняли с помощью аппарата Esaote MyLab Class C (Esaote, Italy). Протокол исследования включал последовательную оценку состояния поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, вен промежности, нижней полой, почечных подвздошных и тазовых (параметральных, маточных, гонадных) вен. В ходе УЗИ использовали дыхательную (Вальсальвы) и компрессионную пробы для выявления рефлюкса крови по венам таза, промежности и нижних конечностей. Увеличение диаметра тазовых вен (гонадных, параметральных, маточных) более 5 мм рассматривали как их варикозное расширение [18]. Рефлюкс в тазовых и глубоких венах нижних конечностей считали патологическим в случае его продолжительности более 1 с [18, 19]. В поверхностных венах нижних конечностей патологическим считали рефлюкс более 0,5 с [20].

УЗДС вен нижних конечностей и промежности

Исследование выполняли с помощью датчика 7,5-13 МГц в положении пациента лежа на спине и стоя по стандартной методике. Оценивали проходимость, диаметр вен, наличие патологического рефлюкса в сафено-феморальном и сафено-поплитеальном соустьях, стволах большой (БПВ) и малой (МПВ) подкожных вен, венах больших половых губ (вульварные вены), определяли наличие/отсутствие ретроградного кровотока по приустьевым притокам БПВ.

Трансабдоминальное УЗДС подвздошных вен, нижней полой, почечных и гонадных вен

Исследование выполняли с помощью конвексного (3-5 МГц) и линейного (3-18 МГц) датчиков в положении пациента лежа на спине и полусидя в 45° позиции туловища. Оценивали проходимость и диаметры наружных, общих, внутренних подвздошных, нижней полой и почечных вен. Измеряли пиковую скорость кровотока по подвздошным и левой почечной венам, фиксировали наличие/отсутствие рефлюкса по внутренним подвздошным (ВПВ) и гонадным венам, при наличии рефлюкса измеряли его продолжительность. Для диагностики синдрома Мея-Тернера оценивали переднезадний размер левой общей подвздошной вены (ОПВ) в дистальном ее отделе тотчас выше устья внутренней подвздошной вены, а также регистрировали в данных районах интереса линейную скорость кровотока. Значения градиента скорости между проксимальным и дистальным отделом общей подвздошной вены более 2,5 рассматривали как признак гемодинамически значимого стеноза левой ОПВ [21].

Изучали состояние левой почечной вены (ЛПВ), используя поперечное и продольное сканирование сосуда, измеряли диаметры сосуда в проекции его компрессии верхней брыжеечной артерией (Д_стеноз), в области ворот почки (Д_ворота), определяли пиковую скорость кровотока по ЛПВ в зоне компрессии (ПСК_стеноз) и в области ворот почки (ПСК_ворота). Возрастание скорости кровотока более 100 см/с в области сужения ЛПВ (на уровне ВБА) и более 12 см/с в области ворот почки, увеличение отношений ПСК_стеноз/ПСК_ворота >4 и Д_стеноз/Д_ворота >5 рассматривали ультразвуковыми критериями гемодинамически значимого стеноза ЛПВ, наличия синдрома щелкунчика [22, 23].

Трансвагинальное УЗДС тазовых вен

Этот способ был основным методом определения тазового венозного рефлюкса (ТВР). Исследование выполняли в положении пациента лежа на спине, полусидя (угол наклона туловища 45°) и полустоя с использованием эндовагинальных микроконвексных датчиков частотой 3-9 и 3,5-10 Мгц [11, 19]. Оценивали проходимость и диаметры гонадных (ГВ), параметральных (ПВ), маточных (МВ) вен, ВПВ, наличие и продолжительность рефлюкса в указанных сосудах. Исследование притоков ВПВ, определение ретроградного кровотока по ним не выполняли.

Оценку ТВР проводили в соответствии с разработанной ранее классификацией [11]. Рефлюкс в тазовых венах до 1 с рассматривали как физиологический феномен. ТВР I типа (легкий) характеризовался длительностью 1-2 с, ТВР II типа (умеренный) - 2,1-5 с, ТВР III типа (тяжелый) - >5 c или спонтанный рефлюкс без нагрузочных проб.

ЭКТ тазовых вен с мечеными in vivo эритроцитами

Это исследование выполняли для определения выраженности тазового венозного полнокровия (ТВП). Использовали гамма-камеру Discovery NM/CT 670 (GE, США). В локтевую вену вводили 2 мл раствора перфотеха для "метки" эритроцитов in vivo. Через 20 мин в кубитальную вену вводили ^99mTc-пертехнетат. Через 20 мин после введения ^99mTc-пертехнетата выполняли ЭКТ тазовых вен. Томографию распределения меченых эритроцитов в венах таза проводили на круговой орбите с вращением гамма-камеры на 360°. В норме ГВ не контрастируются, накопление меченых эритроцитов в тазовых венозных сплетениях отсутствует или выраженно незначительно. Тазовое венозное полнокровие (ТВП) характеризовалось депонированием меченых эритроцитов в венах параметрия и матки, визуализацией ГВ (чаще всего - левой). Активность меченых эритроцитов в тазовых венах регистрировали с помощью компьютерного оборудования в импульсах в секунду (имп/с). Для объективной оценки ТВП матки и параметрия рассчитывали коэффициент тазового венозного полнокровия (К_твп) как отношение импульсов, подсчитанных из района "параметральные вены", к импульсам, подсчитанным в районе "общая подвздошная вена", так как активность меченых эритроцитов в общей подвздошной вене наиболее стабильна. Активность комплексов эритроцит-фосфат-пертехнетат в тазовых венах зависит от степени их расширения, наличия рефлюкса и, как следствие, степени депонирования крови в них. В норме отношение количества имп/с в параметральных венах к количеству имп/с в общей подвздошной вене не превышает 0,5. Так как при расширении тазовых вен и формировании рефлюкса в них происходит накопление меченых эритроцитов, то и значения К_твп увеличиваются. Возрастание К_твп до 1 расценивали как I степень ТВП, от 1,1 до 1,5 - II степень, >1,5 - III степень ТВП [24]. I степень соответствовала слабовыраженному ТВП, II - выраженному, III - значительно выраженному, тяжелому ТВП.

Эффективная доза облучения на пациента в ходе исследования составила 2,1 мЗв.

Иммуноферментный анализ

Забор венозной крови у исследуемых осуществляли из кубитальной вены в одно и то же время, в 8.00-8.30, натощак, в положении сидя, через 7 дней после окончания последней менструации, в вакуумные пробирки объемом 4,0 мл, содержащие К2-ЭДТА. После взятия крови проводили ее центрифугирование в течение 10 мин со скоростью 3000 об/мин. Полученную таким образом плазму крови аликвотировали по 1,0 мл в 2 пробирки типа "Эппендорф". Биологический материал немедленно замораживали и хранили при температуре -80°С для последующего анализа. Определение содержания КГСП и СР в плазме крови проводили с помощью метода конкурентного иммуноферментного анализа (ELISA) коммерческими наборами Peninsula laboratories, LLC фирмы Bachem Group (США). Стандарты и образцы анализировали в дублях. Использовали рекомендованный производителем протокол №5 с инкубацией при 4 °С в течение 14-16 ч (over night). Измерение оптической плотности проводили на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2100 (микропланшетный фотометр Awareness Technology Inc., США) в стандартных 96-луночных планшетах при длине волны 450 нм. Концентрацию нейропептидов рассчитывали с использованием компьютерной программы Cobas EIA Recalibration Software (F.Hoffmann - La Roche Ltd, Швейцария).

Оценка результатов

Оценивали наличие и выраженность ХТБ, продолжительность ТВР и его распространенность в тазовых венах, степень депонирования меченых эритроцитов в тазовых венах (К_твп) и уровни КГСП и СР в плазме крови у пациентов и волонтеров с последующим анализом взаимосвязей этих показателей.

Статистические методы

Статистический анализ выполнен с использованием программ Microsoft Excel (Microsoft Corp, USA), Statistica 10 (StatSoft, TIBCO, USA) и онлайн-калькулятора VassarStats (открытый интернет-ресурс; http://vassarstats.net/). Результаты представлены в виде количественных и категориальных переменных. Для количественных переменных использован тест Манна-Уитни; для категориальных переменных - тест χ². Рассчитывали среднее и стандартное отклонения (М±SD), отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ДИ), t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми рассматривали значения p<0,05. Для определения корреляционных взаимосвязей различных параметров рассчитывали коэффициент Пирсона. Оценку взаимосвязи различных факторов с вероятностью развития ХТБ осуществляли с помощью логистической регрессии, ее результаты представлены в виде отношений шансов с 95% ДИ и p-values для теста Вальда.

Результаты

Клинические данные

Симптомная ВБТ (n=70) характеризовалась ХТБ (100%), диспареунией (84,3%), тяжестью в гипогастральной области (70%), вульварным варикозом (24%), дизурическими расстройствами (20%). Среди пациентов с асимптомной ВБТ (n=40) отмечено статистически значимое увеличение значений индекса массы тела (ИМТ) в сравнении с симптомными пациентами (25,3±1,2 и 21,3±2,2 кг/м² соответственно, р=0,004) и возрастание частоты обнаружения ХЗВ 2-го класса по СЕАР (57,5 и 25% соответственно, р=0,01). Характеристики пациентов и волонтеров представлены в табл. 1.

Отличий в возрасте, количестве беременностей и родов, сопутствующей патологии среди пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено. У волонтеров отсутствовали какие-либо симптомы ВБТ, сопутствующая патология, беременности и роды, и это позволяло полагать, что у них отсутствуют какие-либо факторы, влияющие на продукцию КГСП и СР.

Ультразвуковые данные

Частота обнаружения рефлюкса в ГВ у симптомных пациентов составила 45,7%, у асимптомных - 10%, среди волонтеров рефлюкса в ГВ обнаружено не было (табл. 2). Рефлюкс в ГВ у симптомных пациентов составил 4,1±1,7 с, у бессимптомных - 1,4±0,3 с (p=0,002). Статистически значимых отличий диаметров ГВ с рефлюксом среди пациентов с симптомной и асимптомной формами ВБТ не выявлено. Аналогичные данные получены при сравнении продолжительности рефлюкса в ПВ и их диаметров у симптомных и асимптомных пациентов. Диаметры МВ не имели статистически значимых отличий у пациентов 1-й и 2-й группы и волонтеров, рефлюкс по этим венам обнаружен у 24,3% симптомных пациентов. У асимптомных пациентов и волонтеров рефлюкса в МВ не выявлено.

Сравнение ТВР в группах пациентов свидетельствовало о его наибольшей продолжительности у симптомных пациентов (табл. 3). ТВР II и III типов в ГВ обнаружен у 41,4% симптомных пациентов и лишь у 5% пациентов с асимптомной формой ВБТ (рис. 2). ТВР II и III типов в ПВ зарегистрирован у 80% симптомных пациентов и у 10% асимптомных. В МВ ТВР наиболее часто встречался ТВР I типа (12.9%), реже - II (10%) и III (1,4%) типов у симптомных пациентов.

Результаты УЗИ свидетельствовали о большем количестве тазовых вен, вовлеченных в патологический процесс (т.е. имеющих рефлюкс) и превалировании длительного (более 2 с) ТВР у симптомных пациентов. Напротив, среди асимптомных пациентов подавляющее большинство имели рефлюкс I типа только в ПВ. У волонтеров расширения тазовых вен и рефлюкса в них не выявлено ни в одном из наблюдений.

Радионуклидные данные

У 100% пациентов с симптомной и асимптомной ВБТ обнаружено депонирование меченых эроитроцитов в венах параметрия и матки, но выраженность его была различной (табл. 4).

Среди симптомных пациентов у 95,7% выявлено ТВП II и III степени, у асимптомных пациентов ТВП II степени обнаружено у 15%, I степени - у 85%. Отмечено значимое различие К_твп у пациентов с симптомной и асимптомной ВБТ (1,9±0,4 и 0,7±0,2 соответственно, р=0,008). Визуализация ГВ отмечена у трети симптомных пациентов. У асимптомных пациентов ГВ не визуализированы ни в одном из наблюдений (рис. 3).

Данные иммуноферментного анализа

Концентрацию вазоактивных нейропептидов плазмы крови у волонтеров рассматривали в качестве нормальных показателей, исходя из того что у них отсутствовали какие-либо состояния, сопровождающиеся болевых синдромом или воспалением. Уровни КГСП и СР у симптомных пациентов значительно превышали таковые у асимптомных пациентов (КГСП - 0,48±0,06 и 0,19±0,02 нг/мл соответственно, р=0,001; СР - 0,38±0,08 и 0,13±0,03 нг/мл соответственно, р=0,001) (табл. 5).

Отмечено, что у асимптомных пациентов концентрация вазоактивных нейропептидов также была выше, чем у волонтеров, несмотря на отсутствие болевого синдрома (КГСП - 0,19±0,02 и 0,06±0,003 нг/мл соответственно, р=0,03; СР - 0,13±0,03 и 0,03±0,002 нг/мл соответственно, р=0,03).

Мультивариативный регрессионный анализ показал, что значимыми факторами развития ХТБ у пациентов с ВБТ является рефлюкс в тазовых венах более 2 с (т.е. ТВР II и III типов), определяемый в 2 венозных коллекторах таза и более, коэффициент тазового венозного полнокровия и увеличение концентрации КГСП и СР (табл. 6).

Обсуждение

ХТБ осложняет течение ВБТ у 59-75% пациентов [3, 6, 11]. Реальная клиническая практика и результаты исследований свидетельствуют, что степень расширения тазовых вен не связана с клиническими проявлениями ВБТ. Многие исследования продемонстрировали, что у пациентов с ВБТ именно рефлюкс в тазовых венах, а не их диаметр сопровождается формированием ХТБ [9-12]. Вместе с тем тазовый венозный рефлюкс обнаруживают в ходе УЗДС у всех пациентов с ВБТ, но выраженность ХТБ значительно варьирует, а у части пациентов она отсутствует вообще.

В литературе имеются единичные исследования, посвященные изучению причин развития ХТБ у пациентов с ВБТ, и представленные в них данные не могут объяснить в полной мере механизмы формирования ХТБ. Известно, что варикозное расширение вен и рефлюкс в них сопровождаются развитием веноспецифического воспаления, при котором возникает гипоксия венозной стенки [25]. Гипоксическое состояние тканей сопровождается повышением синтеза цитокинов, нейрокининов и вазоактивных нейропептидов [24]. Последние, в частности КГСП, служат ключевым фактором в патогенезе мигрени, и блокаторы этого белка успешно используют для лечения данной патологии [26, 27].

КГСП и СР многие авторы рассматривают как нейротрансмиттеры-альгогены, обусловливающие формирование болевого синдрома при различных заболеваниях. Внутривенное введение КГСП сопровождается усилением ХТБ у пациентов с ВБТ, но не оказывает какого-либо воздействия на здоровых добровольцев [21]. По мнению R.W. Stones [13], возникновение тазовой боли у пациентов с ВБТ обусловлено не столько расширением тазовых вен, сколько формированием нейрогенного воспаления. Автор сравнивает мигрень, при которой головные боли возникают на фоне сосудистых нарушений, с развитием болевого синдрома при нарушении венозного оттока из тазовых органов. О роли КГСП в развитии нейрогенного воспаления сообщали L.Y. Qiao et al., X.Q. Pan et al., Z. Kee et al., по мнению которых этот тип воспаления сопровождается отеком, вазодилатацией и разрушением тучных клеток, а повышение экспрессии КГСП приводит к развитию болевого синдрома [15, 28-30]. R.W. Stones et al. [16] предположили, что нарушение венозного оттока из тазовых органов у женщин с ВБТ ведет к увеличению синтеза СР, а гиперчувствительность рецепторов к данному нейропептиду обусловливает формирование ХТБ.

Указанные данные послужили стимулом для изучения взаимосвязей ХТБ, рефлюкса в тазовых венах с концентрацией КГСП и СР в плазме крови у пациентов с ВБТ. Предыдущие наши исследования показали, что лечение с использованием современных веноактивных препаратов у ряда пациентов с ВБТ не оказывает существенного воздействия на ХТБ [31].

Выполненное исследование показало, что продолжительность ТВР и его распространенность в тазовых венах предопределяют формирование ХТБ. Установлено, что длительность ТВР более 2 с характерна для пациентов с ВБТ и ХТБ, а более короткий рефлюкс не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями. Вовлеченность в патологический процесс всех тазовых вен (гонадных, параметральных, маточных) является весомым фактором развития ХТБ у пациентов с ВБТ. Шансы формирования ХТБ у пациентов c распространенным поражением тазовых вен превышает таковые у пациентов с изолированным расширением только ПВ в 7,57 раза (95% ДИ 2,43-23,58). Вместе с тем у 10% пациентов с асимптомным течением ВБТ имелось сочетание рефлюкса в ГВ и ПВ с продолжительностью более 2 с, но, несмотря на это, ХТБ и другие симптомы ВБТ отсутствовали, что, вероятно, связано с нейробиологическими причинами.

ЭКТ тазовых вен показала выраженное (ТВП II и III степени) депонирование меченых эритроцитов в варикозных венах параметрия и матки у 95,7% пациентов с симптомной ВБТ и лишь у 15% пациентов с асимптомной формой заболевания (р=0,001, r=0,89 - очень сильная связь).

Полученные данные позволяют утверждать, что длительный ТВР в сочетании с вовлеченностью в патологический процесс нескольких тазовых венозных коллекторов приводит к депонированию крови в варикозных венах таза и формированию ХТБ. Эти показатели можно рассматривать в качестве гемодинамических факторов развития хронического болевого синдрома у пациентов с ВБТ.

Учитывая тот факт, что у небольшой части пациентов с асимптомным течением ВБТ мы обнаружили мультимодальное поражение тазовых вен с рефлюксом более 2 с, объяснить формирование болевого синдрома только гемодинамическими факторами представлялось недостаточным.

Мы изучили содержание КГСП и СР у пациентов с ВБТ и здоровых волонтеров. Значения КГСП и СР, обнаруженные у волонтеров, использовали в качестве нормы. Установлено, что у пациентов с ВБТ и ХТБ уровни КГСП и СР существенно превышают нормальные значения (КГСП - 0,48±0,06 и 0,06±0,003 нг/мл соответственно, р=0,001; СР - 0,38±0,08 и 0,03±0,002 нг/мл соответственно, р=0,001). Сравнение показателей КГСП и СР у пациентов с асимптомной ВБТ и волонтеров также имело значимые отличия (КГСП - 0,19±0,02 и 0,06±0,003 нг/мл соответственно, р=0,03; СР - 0,13±0,03 и 0,03±0,002 нг/мл соответственно, р=0,03). Это позволило предположить, что расширение тазовых вен с рефлюксом крови в них приводит к увеличению продукции КГСП и СP, и это косвенно подтверждает теорию веноспецифического воспаления при варикозном расширении вен [32]. Вероятно, концентрация этих нейропептидов в плазме крови более 0,2 нг/мл сопровождается формированием ХТБ у пациентов с ВБТ. Таким образом, повышение уровней КГСП и СР можно рассматривать в качестве нейробиологического фактора формирования ХТБ у пациентов с ВБТ.

Результаты регрессионного анализа подтвердили высказанные предположения. Шансы развития ХТБ у пациентов с ВБТ и ТВР более 2 с составили 6,36 (95% ДИ 2,04-19,84) среди пациентов с рефлюксом в ГВ и 31,5 (95% ДИ 9,74-101,79) среди пациентов с рефлюксом в ПВ. Выраженное депонирование крови в тазовых венах (ТВП II и III степени) по данным ЭКТ сопровождается повышением шансов развития ХТБ у пациентов с ВБТ в 126,55 раза (95% ДИ 29,80-537,406).

Заключение

Пусковым механизмом, который обусловливает возникновение ХТБ у пациентов с ВБТ, является рефлюкс в тазовых венах. Этот гемодинамический фактор становится триггером развития каскада молекулярно-клеточных процессов, приводящих к гиперпродукции КГСП и СР и формированию болевого синдрома при ВБТ. Рефлюкс в тазовых венах более 2 с, вовлечение в патологический процесс 2 и более тазовых венозных коллекторов в сочетании с повышением КГСП и СР в плазме крови можно рассматривать в качестве гемодинамических и нейробиологических факторов развития ХТБ у пациентов с ВБТ.

Ограничения. Это исследование основано на результатах обследования небольшого количества пациентов, что обусловлено строгими критериями включения/исключения. Забор крови для определения содержания КГСП и СР осуществляли из периферической, кубитальной вены. Вполне вероятно, что в случае забора крови для проведения ИФА непосредственно из гонадной вены уровни изучаемых нейропептидов были бы выше. В исследовании оценены концентрации только КГСП и СР, в нем не учитывали возможные изменения активности цитокинов и нейрокининов, что предопределяет необходимость проведения дальнейших исследований, посвященных изучению нейробиологических факторов формирования болевого синдрома у пациентов с ВБТ.

Литература

1. Howard F.M. Chronic pelvic pain. Obstetrics & Gynecology. 2003; 101 (3): 594-611. DOI: https://doi.org/10.1016/s0029-7844(02)02723-0

2. Hansrani V., Morris J., Caress A.L., et al. Is pelvic vein incompetence associated with symptoms of chronic pelvic pain in women? A pilot study. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2016; 196: 21-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.10.023

3. Belenky A., Bartal G., Atar E., et al. Ovarian varices in healthy female kidney donors: incidence, morbidity, and clinical outcome. American Journal of Roentgenology. 2002; 179 (3): 625-627. DOI: https://doi.org/10.2214/ajr.179.3.1790625

4. Ignacio E.A., Dua R., Sarin S., et al. Pelvic congestion syndrome: diagnosis and treatment. Seminars in Interventional Radiology. 2008; 25 (4): 361-368. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0028-1102998

5. Park S.J., Lim J.W., Ko Y.T., et al. Diagnosis of pelvic congestion syndrome using transabdominal and transvaginal sonography. American Journal of Roentgenology. 2004; 182 (3): 683-688. DOI: https://doi.org/10.2214/ajr.182.3.1820683

6. Phillips D., Deipolyi A.R., Hesketh R.L., et al. Pelvic congestion syndrome: etiology of pain, diagnosis, and clinical management. Journal

of Vascular and Interventional Radiology. 2014; 25 (5): 725-733. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2014.01.030

7. Ball E., Khan K.S., Meads C. Does pelvic venous congestion syndrome exist and can it be treated? Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2012; 91 (5): 525-528. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0412.2012.01368.x

8. Khilnani N.M., Meissner M.H., Learman L.A., et al. Research Priorities in Pelvic Venous Disorders in Women: Recommendations from a Multidisciplinary Research Consensus Panel. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2019; 30 (6): 781-789. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2018.10.008

9. Dos Santos S.J., Holdstock J.M., Harrison C.C., et al. Ovarian Vein Diameter Cannot Be Used as an Indicator of Ovarian Venous Reflux. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2015; 49 (1): 90-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2014.10.013

10. Гаврилов С.Г., Москаленко Е.П., Каралкин А.В. и др. Является ли диаметр тазовых вен предиктором тазового венозного полнокровия? Флебология. 2017; 11 (1): 28-31. DOI: https://doi.org/10.17116/flebo201711128-31

11. Gavrilov S., Moskalenko Y.P., Mishakina N.Y., et al. Stratification of pelvic venous reflux in patients with pelvic varicose veins. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. 2021; 9 (6): 1417-1424. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2021.04.019

12. Whiteley M.S. Objective measurements of pelvic venous reflux and stratification of severity of venous reflux in pelvic congestion syndrome due to pelvic venous reflux. Current Medical Research and Opinion. 2017; 33 (11): 2089-2091. DOI: https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1332987

13. Stones R. Chronic pain in women: New perspectives on pathophysiology and management. Reproductive Medicine Review. 2000; 8 (3): 229-240. DOI: https://doi.org/10.1017/S096227990000034X

14. Pocock E.S., Alsaigh T., Mazor R., Schmid-Schönbein G.W. Cellular and molecular basis of Venous insufficiency. Vascular Cell. 2014; 6 (1): 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s13221-014-0024-5

15. Kee Z., Kodji X., Brain S.D. The Role of Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) in Neurogenic Vasodilation and Its Cardioprotective Effects. Frontiers in Physiology. 2018; 9: 1249. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01249

16. Stones R.W., Loesch A., Beard R.W., Burnstock G. Substance P: endothelial localization and pharmacology in the human ovarian vein. Obstetrics & Gynecology. 1995; 85 (2): 273-278. DOI: https://doi.org/10.1016/0029-7844(94)00368-N

17. Stones R.W., Thomas D.C., Beard R.W. Suprasensitivity to calcitonin gene-related peptide but not vasoactive intestinal peptide in women with chronic pelvic pain. Clinical Autonomic Research. 1992; 2 (5): 343-348. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01824305

18. Antignani P.L., Lazarashvili Z., Monedero J.L., et al. Diagnosis and treatment of pelvic congestion syndrome: UIP consensus document. International Angiology. 2019; 38 (4): 265-283. DOI: https://doi.org/10.23736/S0392-9590.19.04237-8

19. White A.M., Holdstock J.M. Ultrasound assessment of pelvic venous reflux. Indian Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2018; 5 (4): 234-243. DOI: https://doi.org/10.4103/ijves.ijves_84_18

20. Lurie F., Comerota A., Eklof B., et al. Multicenter assessment of venous reflux by duplex ultrasound. Journal of Vascular Surgery. 2012; 55 (2): 437-445. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2011.06.121

21. Labropoulos N., Borge M., Pierce K., Pappas P.J. Criteria for defining significant central vein stenosis with duplex ultrasound. Journal of Vascular Surgery. 2007; 46 (1): 101-107. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2007.02.062

22. Ananthan K., Onida S., Davies A.H. Nutcracker Syndrome: An Update on Current Diagnostic Criteria and Management Guidelines. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2017; 53 (6): 886-894. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.02.015

23. Velasquez C.A., Saeyeldin A., Zafar M.A., et al. A systematic review on management of nutcracker syndrome. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. 2018; 6 (2): 271-278. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2017.11.005

24. Gavrilov S., Karalkin A., Mishakina N., et al. Relationships of Pelvic Vein Diameter and Reflux with Clinical Manifestations of Pelvic Venous Disorder. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (1): 145. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12010145

25. Danziger N. Physiopathologie de la douleur au cours de la maladie veineuse [Pathophysiology of pain in venous disease]. Journal des Maladies Vasculaires. 2007; 32 (1): 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmv.2006.10.001

26. Gavrilov S.G., Vassilieva G.Y., Vasilev I.M., Grishenkova A.S. The role of vasoactive neuropeptides in the genesis of venous pelvic pain: A review. Phlebology. 2020; 35 (1): 4-9. DOI: https://doi.org/10.1177/0268355519855598

27. Mitsikostas D.D., Reuter U. Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies for migraine prevention: comparisons across randomized controlled studies. Current Opinion in Neurology. 2017; 30 (3): 272-280. DOI: https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000438

28. Qiao L.Y., Grider J.R. Up-regulation of calcitonin gene-related peptide and receptor tyrosine kinase TrkB in rat bladder afferent neurons following TNBS colitis. Experimental Neurology. 2007; 204 (2): 667-679. DOI: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2006.12.024

29. Gavrilov S.G., Vasilieva G.Y., Vasiliev I.M., Efremova O.I. Calcitonin Gene-Related Peptide and Substance P As Predictors of Venous Pelvic Pain. Acta Naturae. 2019; 11 (4): 88-92. DOI: https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-88-92

30. Pan X.Q., Gonzalez J.A., Chang S., et al. Experimental colitis triggers the release of substance P and calcitonin gene-related peptide in the urinary bladder via TRPV1 signaling pathways. Experimental Neurology. 2010; 225 (2): 262-273. DOI: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2010.05.012

31. Gavrilov S.G., Turischeva O.O. Conservative treatment of pelvic congestion syndrome: indications and opportunities. Current Medical Research and Opinion. 2017; 33 (6): 1099-1103. DOI: https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1302414

32. Jacob T., Hingorani A., Ascher E. Overexpression of transforming growth factor-beta1 correlates with increased synthesis of nitric oxide synthase in varicose veins. Journal of Vascular Surgery. 2005; 41 (3): 523-530. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2004.12.044