Efficacy and safety of a drug based on regulatory polypeptides of vessels for treatment of intermittent claudication (results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial)

• Igor А. Suchkov
• Kalinin R.E.
• Mzhavanadze N.D.
• Kamaev A.A.
• Burenin A.G.
• Larkov R.N.

Abstract

Objective. To evaluate efficacy and safety of various dosage regimens of Slavinorm^® compared with placebo in patients with stage IIB chronic obliterating diseases of lower-limb arteries according to the Fontaine-Pokrovsky classification.

Patients and methods. The study was planned as a multicenter (7 centers), double-blind, placebo-controlled, comparative trial in parallel groups. It included a total of 108 patients with confirmed atherosclerotic lesions of lower-limb arteries and symptoms of intermittent claudication. The diagnosis was verified by duplex scanning of vessels, treadmill test, and the ankle-brachial index.

The overall duration of participation in the study for each patient was not more than 91 days, with the period of drug administration ranging from 22 to 33 days.

The patients were randomized into one of four treatment groups:

Group A (n=36): patients received the studied drug Slavinorm^® intramuscularly at a dose of 5 mg two times a week.

Group B (n=36): patients received the studied drug Slavinorm^® intramuscularly at a dose of 5 mg three times a week.

Group C (n=18): patients received placebo intramuscularly twice a week.

Group D (n=18); patients received placebo intramuscularly three times a week.

Each patient during the study received 10 doses of the drug or placebo.

Slavonirm^® is a complex of polypeptides derived from vessels of cattle. The technology of production of the drug envisages that the finished dosage form should contain only polypeptides having molecular weights not exceeding 10 kDa, with complete absence of proteins, lipids, hormones and pyrogens.

The main criterion for efficacy was the proportion of patients demonstrating a therapeutic response at the time of the final visit as a 50% and more increase in the pain-free walking distance as compared with the baseline level. Additional criteria for efficacy assessment were the average alteration in the maximal pain-free walking distance and maximal walking distance at various stages of treatment, change in the total score of the Walking Impairment Questionnaire (WIQ) at various stages of treatment, general assessment of efficacy of treatment, made by the patient/investigator at various visits, frequency of taking analgesics to relieve pain, the number of patients withdrawing from the study for the reason of ineffective treatment.

The measures to assess safety included changes in physical and laboratory parameters, as well as the frequency of unfavorable and adverse events.

The groups of patients formed according to the study design were comparable by the main parameters.

Results. Using Slavinorm^® turned out to result in a statistically significant increase in the pain-free walking distance (by 46.2 and 31.4% in Groups A and B, respectively) as compared with the placebo group (+6.5%). A 50% increase in the pain-free walking distance was observed in 28 and 26% of patients in the Slavinorm^® Groups as compared with 3% of patients in the placebo group. The use of Slavinorm^® improved the assessment by the patients of their general condition, walking distance and speed according to the WIQ scale. According to the general assessment of treatment efficacy, 95.7% of patients and 94.2% of investigators noted improvement of the patients’ state on the background of therapy with Slavinorm^®. The frequency of adverse events in the Slavinorm group did not statistically significantly differ from the placebo group (p=0.55983). The effect of the drug persisted after discontinuation of the drug administration (9–25 days after the last injection of Slavinorm).

Conclusion. Slavinorm^® used according to the dosage regimens A (at a dose of 5 mg twice weekly, 10 injections) and B (at a dose of 5 mg thrice weekly, 10 injections) possesses clinical efficacy and increases the pain-free walking distance in patients with stage IIB chronic obliterating disease of lower-limb arteries according to the Fontaine–Pokrovsky classification.

Slavinorm^® has a favorable safety profile, with the frequency of adverse events not differing statistically significantly from the placebo group.

Keywords: chronic obliterating diseases of lower-limb arteries; intermittent claudication; pain-free walking; clinical trial; peptides; Slavinorm®; regulatory polypeptides of vessels

References

1.  Conte M.S., Bradbury A.S., Kolh Ph., et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2019; 69 (6S): 3S–125S.e40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.02.016

2. Fowkes F.G., Rudan D., Rudan I., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382 (9901): 1329–1340. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61249-0

3. Nacional'nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu zabolevaniy arteriy nizhnikh konechnostey. М. 2019; 89. (in Russian)

4. Hess C.N., Huang Z., Patel M.R., et al. Acute Limb Ischemia in Peripheral Artery Disease. Circulation. 2019; 140 (7): 556–565. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039773

5. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Chobanyan A.A. Prospects for forecasting the course of obliterating atherosclerosis of lower limb arteries. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2019; 7 (2): 274–282. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ201972274-282. (in Russian)

6. Fritidge R. Mechanisms of Vascular Disease: A Textbook for Vascular Specialists. Springer International Publishing, 3rd ed. 2020; 755. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-43683-4

7. Kharazov A.F., Kalyev A.O., Isaev A.A. PAD prevalence in Russian Federation. Pirogov Russian Journal of Surgery. 2016; 7: 58–61. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia2016758-61. (in Russian)

8. Suchkov I.A., Kalinin R.E., Gadzhimuradov R.U., et al. Clinical study of efficacy and safety of Aducil in patients with chronic lower limb ischaemia. Angiology and Vascular Surgery. 2019; 25 (3): 29–36. DOI: https://doi.org/10.33529/ANGIO2019305. (in Russian)

9. Kambayashi J., Liu Y., Sun B., et al. Cilostazol as a unique antithrombotic agent. Current Pharmaceutical Design. 2003; 9 (28): 2289–2302. DOI: https://doi.org/10.2174/1381612033453910

10. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Porsheneva E.V., Krylov A.A. Prospects of using cilostazol in combined treatment of patients with obliterating atherosclerosis of lower limb arteries. Nauka Molodykh (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (4): 619–630. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202194619-630 (in Russian)

11. Schulz E., Gori T., Munzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunctionin hypertension. Hypertension Research. 2011; 34 (6): 665–673. DOI: https://doi.org/10.1038/hr.2011.39

12. McGuire J.J., Ding H., Triggle C.R. Endothelium-derived relaxing factors:a focus on endothelium-derived hyperpolarizing factor(s). Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2001; 79 (6): 443–470.

13. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circulation Research. 2000; 87 (10): 840–844. DOI: https://doi.org/10.1161/01.res.87.10.840

14. Akpaffiong M.J., Taylor A.A. Antihypertensive and vasodilator actionsof antioxidants in spontaneously hypertensive rats. American Journal of Hypertension. 1998; 11 (12): 1450–1460. DOI: https://doi.org/10.1016/s0895-7061(98)00183-6

15. Watanabe Y., Watanabe K., Kobayashi T., et al. Chronicdepletion of glutathione exacerbates ventricular remodelling and dysfunction in the pressure-overloaded heart. Cardiovascular Research. 2013; 97 (2): 282–292. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvs333

16. Kugiyama K., Miyao Y., Sakamoto T., et al. Glutathioneattenuates coronary constriction to acetylcholine in patients with coronaryspastic angina. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2001; 280 (1): H264–271. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.2001.280.1.H264

17. Matoba N., Usui H., Fujita H., Yoshikawa M. A novel anti-hypertensivepeptide derived from ovalbumin induces nitric oxide-mediated vasorelaxation in an isolated SHR mesenteric artery. FEBS Lett. 1999; 452 (3): 181–184. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(99)00587-6

18. Kossmann S., Hu H., Steven S., et al. Inflammatory monocytes determine endothelial nitric-oxide synthase uncouplingand nitro-oxidative stress induced by angiotensin II. Journal of Biological Chemistry. 2014; 289 (40): 27540–27550. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M114.604231

19. Tousoulis D., Charakida M., Stefanadis C. Endothelial function and inflam-mation in coronary artery disease. Postgraduate Medical Journal. 2008; 84 (993): 368–371. DOI: https://doi.org/10.1136/hrt.2005.066936

20. Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Ryzhak G.A. Peptide bioregulators: a new class of geroprotectors. Message 1: results of experimental studies. Advances in Gerontology. 2013; 3: 225–235.

21. Khamuev Ya. P. Biological properties of preparations from the vascular wall. In: Proceedings of the International Symposium "Peptide Bioregulators of Cytomedins". SPb. 1992; 7–9. (in Russian)

22. Malezhik L.P., Stepanova T.N., Khomuev Ya.L. Influence of polypeptide factors of the vascular wall on the state of hemostasis, immunogenesis and vascular tone. In: Physiology and pathology of hemostasis. Poltava: Medkniga. 1991; 172–173. (in Russian)

23. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Кlimentova E.A., et al. Biomarkers of Apoptosis and Cell Proliferation in Diagnosing the Progression of Atherosclerosis in Different Vascular Pools. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2022; 30 (2): 243–252. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ88938. (in Russian)

24. Kuznik B.I., Mishchenko V.P., Khavinson V.H., et al. Effect of the vasonin polypeptide factor of the vascular wall on the state of the hemostasis system in experimental peroxidation syndrome. Pharmacology and Toxicology. 1986; 6: 39–43. (in Russian)

25. Ryzhakov A.P., Kuznik B.I., Rutkovskaya V.N., et al. Anti-atherosclerotic effect of peptide geroprotector. Advances in Gerontology. 2012; 25 (1): 139–142. (in Russian)

26. Sokolova I.B. The effect of the peptide vascular bioregulator on microcirculation in the cerebral cortex of old rats with arterial hypertension. Advances in Gerontology. 2017; 30 (4): 534–537. (in Russian)

Основным критерием оценки эффективности являлась доля пациентов, у которых наблюдался терапевтический ответ (ТО) на визите завершения исследования. Под терапевтическим ответом подразумевалось не менее чем 50% увеличение дистанции ходьбы без болевых ощущений в ходе тредмил-теста при визите 3 по сравнению с исходным уровнем (визит скрининга).

Дополнительными критериями оценки эффективности, подтверждающими превосходящую эффективность исследуемого препарата в сравнении с плацебо, были: среднее изменение максимальной дистанции ходьбы без болевых ощущений и максимальной дистанции ходьбы на разных этапах лечения по сравнению с исходным уровнем; среднее изменение суммы баллов по опроснику WIQ на разных этапах лечения; общая оценка эффективности лечения, сделанная пациентом/исследователем на разных визитах; частота использования анальгетиков для облегчения состояния; число пациентов, прекративших участие в исследовании по причине неэффективности терапии.

В качестве параметров для оценки безопасности были выбраны следующие показатели: данные физикального осмотра; жизненно важные показатели; лабораторные показатели: частота НЯ и серьезных нежелательных явлений (СНЯ); также оценивалось количество пациентов с утяжелением ишемии нижних конечностей (появление болей в покое, трофических язв и т. п.).

Сформированные согласно дизайну исследования группы пациентов сопоставимы по основным показателям и могли подвергаться сравнению.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием программного комплекса NCSS 11.0. Для сравнения качественных показателей в группах A, B, C+D использован общий тест χ² Пирсона. В случае обнаружения статистически значимых различий проводились парные post-hoc сравнения между группами A и В, A и С+D, B и С+D также с помощью теста χ² Пирсона с поправкой Бонферрони на множественность сравнений (уровень статистической значимости установлен 0,017).

Для сравнения количественных показателей в группах A, B, C+D использован непараметрический тест Краскелла-Уоллиса, при этом в случае обнаружения статистически значимых различий рost-hoc парные сравнения проводились с учетом поправки Бонферрони на множественность сравнений (уровень статистической значимости установлен 0,017).

Результаты

В качестве первичного показателя эффективности оценивали долю пациентов, у которых наблюдался ТО при визите 3. В рамках исследования под ТО подразумевалось не менее чем 50% увеличение дистанции безболевой ходьбы в ходе тредмил-теста по сравнению с исходным уровнем. На рис. 3 представлены результаты оценки ТО у пациентов во всех группах.

В обеих группах активного лечения препаратом Славинорм^® была выявлена превосходящая эффективность по сравнению с плацебо в отношении не менее чем 50% увеличения дистанции безболевой ходьбы. Увеличение дистанции безболевой ходьбы на 50% наблюдалось у 28 и 26% пациентов в группах препарата Славинорм^® по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо.

При оценке вторичных критериев эффективности проводилось изучение динамики изменения безболевой ходьбы на разных этапах лечения. Полученные результаты представлены на рис. 4.

Анализ полученных данных показал, что применение препарата Славинорм^® статистически значимо увеличивает дистанцию безболевой ходьбы (на 46,2 и 31,4% в группах А и В соответственно) по сравнению с группой плацебо (+6,5%). Необходимо отметить, что эффект от применения препарата сохраняется и после окончания его введения (через 9-25 дней после последней инъекции препарата Славинорм^®) с тенденцией к нарастанию эффекта.

В результате межгруппового сравнения среднего изменения (∆) суммы баллов по опроснику WIQ по сравнению с исходным уровнем были выявлены статистически значимые различия между группами пациентов, получавших препарат Славинорм^® и плацебо (рис. 5).

Отмечалось достоверное улучшение в группах Славинорм^® при оценке по шкале WIQ пациентом общего состояния, проходимого расстояния и темпа ходьбы.

Пациентов, которые использовали анальгетики для облегчения состояния или прекративших участие в исследовании по причине неэффективности терапии, не было.

Абсолютное большинство пациентов (95,7%) и врачей (94,2%) оценили терапию препаратом Славинорм^® как эффективную, отметив улучшение состояния на фоне лечения.

Стоит так же отметить, что показатели у пациентов в группе B продолжали улучшаться или по крайней мере не ухудшались после прекращения приема препарата, т. е. в период с 21-го до 42-го дня. К сожалению, статистической мощности данного исследования недостаточно, чтобы достоверно судить о зависимости эффекта от времени, однако через 21 день после окончания его применения результаты в группах препарата достоверно превышали результаты в группе плацебо, а наблюдаемая тенденция вообще указывала на нарастание эффекта. Это, во-первых, свидетельствует о длительном эффекте от терапии данным препаратом, а во-вторых, может служить косвенным подтверждением высказываемых разработчиками предположений о патогенетическом механизме действия. Длительность сохранения эффекта препарата после окончания применения будет изучена в дальнейших работах.

Важной частью любого исследования, помимо оценки эффективности, является оценка безопасности проводимого лечения. В данном исследовании оценка безопасности проводилась путем оценки данных физикального осмотра; жизненно важных показателей; лабораторных показателей; частоты НЯ и СНЯ; также оценивалось количество пациентов с утяжелением ишемии нижних конечностей.

За время проведения исследования всего было зарегистрировано 265 НЯ (89 НЯ в группе пациентов, получавших исследуемый препарат Славинорм^® по схеме А; 93 НЯ в группе пациентов, получавших препарат Славинорм^® по схеме B, и 83 НЯ в группе пациентов, получавших плацебо). Всего НЯ были выявлены у 69 пациентов (у 24 пациентов в группе приема препарата Славинорм^® по схеме A, у 21 пациента в группе приема препарата Славинорм^® по схеме B и у 24 пациентов, получавших плацебо).

При оценке числа пациентов, у которых были зарегистрированы НЯ, статистически значимых различий между группами выявлено не было (p=0,59983, критерий χ² Пирсона (рис. 6).

За время исследования зарегистрировано 1 СНЯ у пациента, который был распределен в группу лечения препаратом Славинорм^® по схеме B. Пациент госпитализирован с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне средней мозговой артерии слева, с развитием правостороннего гемипареза, сенсорной афазии. К моменту развития СНЯ пациент полностью завершил прием препарата. Степень тяжести СНЯ оценена как тяжелая, связь с приемом исследуемого препарата сомнительная. Пациент был выписан из стационара в состоянии средней степени тяжести, ближе к удовлетворительному, под наблюдение невролога и терапевта по месту жительства.

В остальном наиболее часто встречающимися НЯ были отклонения лабораторных показателей (клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи). По мнению исследователей, эти отклонения не имели связи или имели сомнительную связь с применением препарата. Ни в одном наблюдении НЯ не потребовалось дополнительных медицинских вмешательств, коррекции дозы или отмены препарата. Были выявлены различия по показателям НЯ между группами пациентов, при этом наибольшее число нежелательных явлений наблюдалось в группе пациентов, получавших плацебо.

Таким образом, согласно полученным данным препарат Славинорм^® имеет благоприятный профиль безопасности, частота развития НЯ статистически значимо не отличалась от группы плацебо.

Выводы

1. По результатам многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования в параллельных группах по изучению эффективности и безопасности применения препарата Славинорм^® лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 5 мг установлено, что данный препарат обладает клинической эффективностью и увеличивает дистанцию ходьбы без болевых ощущений у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей IIB стадии по классификации Фонтейна-А.В. Покровского.

2. Эффект от применения препарата сохраняется после окончания применения не менее чем 21 день, при этом наблюдается тенденция к нарастанию эффекта в виде увеличения дистанции безболевой ходьбы.

3. Препарат Славинорм^® имеет благоприятный профиль безопасности. Частота развития нежелательных явлений статистически значимо не различалась в группах Славинорм^® и плацебо.

Литература

1. Conte M.S., Bradbury A.S., Kolh Ph., et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2019; 69 (6S): 3S-125S.e40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.02.016

2. Fowkes F.G., Rudan D., Rudan I., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382 (9901): 1329-1340. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61249-0

3. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. М. 2019; 89.

4. Hess C.N., Huang Z., Patel M.R., et al. Acute Limb Ischemia in Peripheral Artery Disease. Circulation. 2019; 140 (7): 556-565. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039773

5. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Чобанян А.А. Перспективы прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019; 7 (2): 274-282. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ201972274-282

6. Fritidge R. Mechanisms of Vascular Disease: A Textbook for Vascular Specialists. Springer International Publishing, 3rd ed. 2020; 755. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-43683-4

7. Харазов А.Ф., Каляев А.О., Исаев А.А. Распространенность симптомной ишемии нижних конечностей в Российской Федерации. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016; 7: 58-61. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia2016758-61

8. Сучков И.А., Калинин Р.Е., Гаджимурадов Р.У., и др. Клиническое исследование эффективности и безопасности Адуцила при хронической ишемии нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (3): 29-36. DOI: https://doi.org/10.33529/ANGIO2019305

9. Kambayashi J., Liu Y., Sun B., et al. Cilostazol as a unique antithrombotic agent. Current Pharmaceutical Design. 2003; 9 (28): 2289-2302. DOI: https://doi.org/10.2174/1381612033453910

10. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Поршенева Е.В., Крылов А.А. Перспективы применения цилостазола в комплексном лечение больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (4): 619-630. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202194619-630

11. Schulz E., Gori T., Munzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunctionin hypertension. Hypertension Research. 2011; 34 (6): 665-673. DOI: https://doi.org/10.1038/hr.2011.39

12. McGuire J.J., Ding H., Triggle C.R. Endothelium-derived relaxing factors:a focus on endothelium-derived hyperpolarizing factor(s). Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2001; 79 (6): 443-470.

13. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circulation Research. 2000; 87 (10): 840-844. DOI: https://doi.org/10.1161/01.res.87.10.840

14. Akpaffiong M.J., Taylor A.A. Antihypertensive and vasodilator actionsof antioxidants in spontaneously hypertensive rats. American Journal of Hypertension. 1998; 11 (12): 1450-1460. DOI: https://doi.org/10.1016/s0895-7061(98)00183-6

15. Watanabe Y., Watanabe K., Kobayashi T., et al. Chronicdepletion of glutathione exacerbates ventricular remodelling and dysfunction in the pressure-overloaded heart. Cardiovascular Research. 2013; 97 (2): 282-292. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvs333

16. Kugiyama K., Miyao Y., Sakamoto T., et al. Glutathioneattenuates coronary constriction to acetylcholine in patients with coronaryspastic angina. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2001; 280 (1): H264-271. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.2001.280.1.H264

17. Matoba N., Usui H., Fujita H., Yoshikawa M. A novel anti-hypertensivepeptide derived from ovalbumin induces nitric oxide-mediated vasorelaxation in an isolated SHR mesenteric artery. FEBS Lett. 1999; 452 (3): 181-184. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(99)00587-6

18. Kossmann S., Hu H., Steven S., et al. Inflammatory monocytes determine endothelial nitric-oxide synthase uncouplingand nitro-oxidative stress induced by angiotensin II. Journal of Biological Chemistry. 2014; 289 (40): 27540-27550. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M114.604231

19. Tousoulis D., Charakida M., Stefanadis C. Endothelial function and inflam-mation in coronary artery disease. Postgraduate Medical Journal. 2008; 84 (993): 368-371. DOI: https://doi.org/10.1136/hrt.2005.066936

20. Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Ryzhak G.A. Peptide bioregulators: a new class of geroprotectors. Message 1: results of experimental studies. Advances in Gerontology. 2013; 3: 225-235.

21. Хамуев Я.П. Биологические свойства препаратов из сосудистой стенки. В сб.: Материалы международного симпозиума "Пептидные биорегуляторы цитомедины". СПб. 1992; 7-9.

22. Малежик Л.П., Степанова Т.Н., Хомуев Я.Л. Влияние полипептидных факторов сосудистой стенки на состояние гемостаза, иммуногенеза и тонус сосудов. В кн.: Физиология и патология гемостаза. Полтава: Медкнига. 1991; 172-173.

23. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А. и др. Биомаркеры апоптоза и пролиферации клеток в диагностике прогрессирования атеросклероза в различных сосудистых бассейнах. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2022; 30 (2): 243-252. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ88938

24. Кузник Б.И., Мищенко В.П., Хавинсон В.Х. и др. Влияние полипептидного фактора сосудистой стенки "вазонина" на состояние системы гемостаза при экспериментальном синдроме пероксидации. Фармакология и токсикология. 1986; 6: 39-43.

25. Рыжак А.П., Кузник Б.И., Рутковская В.Н. и др. Антиатеросклеротическое действие пептидного геропротектора. Успехи геронтологии. 2012; 25 (1): 139-142.

26. Соколова И.Б. Влияние пептидного биорегулятора сосудов на микроциркуляцию в коре головного мозга старых крыс с артериальной гипертензией. Успехи геронтологии. 2017; 30 (4): 534-537.

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.