Не выявлено статистической разницы в распределении количества конкретных побочных эффектов в группах А и П. Затем полученные данные по исходам лечения пациентов в 2 группах заносили в таблицу сопряженности (табл. 3).
)
В исследовании выявлены статистически значимые различия в распределении частоты развития неблагоприятных исходов в группе А и в группе П [р=0,018 (<0,05)]. Рассчитаны отношения шансов между группами с указанием доверительного интервала (ДИ). Таким образом, шанс возникновения неблагоприятного исхода у пациентов из группы П был в 2,43 (95% ДИ 1,23-4,87) раза выше по сравнению с больными группы А.
В связи с найденными различиями в распределении частот исходов в 2 исследуемых группах были вычислены следующие показатели:
1. Относительная частота благоприятных исходов группе А - 79,7%.
2. Относительная частота благоприятных исходов в группе П - 61,8%.
3. Относительная частота неблагоприятных исходов в группе А - 20,2%.
4. Относительная частота неблагоприятных исходов в группе П - 38,1%.
5. Снижение относительного риска исследуемых групп - 17,9%.
6. Повышение относительной пользы применения препарата Адуцил® по отношению к препарату Плетакс® - 28,9%.
Обсуждение
Цилостазол является селективным ингибитором семейства фосфодиэстеразы (ФДЭ) 3-го типа (ингибитор ФДЭ III). Он имеет терапевтическую направленность на ингибирование активности ФДЭ и подавление деградации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что способствует увеличению цАМФ в тромбоцитах и кровеносных сосудах и приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов и вазодилатации [15]. Цилостазол - клинически эффективный фармакологический препарат для лечения синдрома перемежающейся хромоты у пациентов с ЗАНК [16]. Применение цилостазола при СДС связано с тем, что около 35,3% этих пациентов имеют ЗАНК и ишемию, что может способствовать (сочетанно с невропатией) прогрессированию поражения стопы [17].
Хотя большинство диабетических язв и являются невропатическими, более 60% из них имеют и ишемический компонент [18]. Кроме того, цилостазол ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9 (ММР-9), высокие уровни которой способствуют хронизации ран нижних конечностей, в частности при СДС [19].
В выполненном исследовании проведено сопоставление частоты встречаемости побочных эффектов при применении цилостазола у пациентов при СДС с ранее опубликованными данными (табл. 4). В табл. 4 включены только те состояния, результаты по которым имелись как минимум в 2 источниках. При этом с литературными данными сравнивали частоту встречаемости конкретного побочного эффекта в каждой из групп - А и П, а также частоту, вычисленную на основании общей суммарной выборки, полученной при сложении данных групп А и П. Данные по суммарной выборке необходимы для усреднения частот регистрируемых побочных эффектов, что способствует более корректному сравнению, так как в методологии опубликованных работ S. De Franciscis et al. [20] и L. Raymond et al. [21] не было указано об использовании авторами препаратов цилостазола только одного или нескольких различных фармацевтических производителей.
)
В результате сравнения не выявлено существенных различий между частотой развития побочных эффектов в общей выборке в сравнении с литературными данными (см. табл. 4). Это указывает на однородность данных, полученных в 3 разных исследованиях, и нивелирует зависимость частоты побочных эффектов от фармацевтического производителя цилостазола. Однако на основании полученных результатов этот факт может быть действительным только при условии большой выборки пациентов (n>100) и наличии в исследовании как минимум 2 различных производителей цилостазола. При сравнении же каждой из групп по отдельности в группе А процент жалоб на головные боли, тахикардию и общее недомогание при приеме препарата был ниже по сравнению с данными других авторов. Наоборот, в группе П наблюдалась наибольшая частота побочных эффектов по сравнению с группой А. Также при сравнении общего числа побочных эффектов в группах А и П были найдены достоверные различия в распределении частот благоприятных и неблагоприятных исходов (см. табл. 3), что позволяет сделать вывод о проявлении наименьших побочных эффектов при применении препарата Адуцил® в сравнении с препаратом Плетакс® (СОР=17,9%, ПОП=28,9%, ОШ=2,43). Обсуждение различной биоэквивалентности двух сравниваемых препаратов выходит за рамки данной статьи, однако наиболее распространенные причины детально описаны в литературе [22, 23].
Заключение
При клиническом сравнении аналогов цилостазола в комплексном лечении пациентов с СДС наименьшее число побочных эффектов верифицировано у принимавших препарат Адуцил® по сравнению с препаратом Плетакс®. Относительная польза от применения препарата Адуцил® по отношению к препарату Плетакс® на 28,9% и шанс возникновения неблагоприятного исхода у пациентов из группы П в 2,43 (95% ДИ 1,23-4,87) раза выше по сравнению с группой А.
Литература
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation. 2021.
2. Бенсман В.М. Хирургия гнойно-некротических осложнений диабетической стопы (руководство для врачей). 2-е издание. М.: МЕДПРАКТИКА-М. 2015; 496.
3. Яковлев А.В., Яковлева О.В., Ситдикова Г.Ф. Аденилатциклазная и гуанилатциклазная системы внутриклеточных вторичных посредников. Казань: Издательство КГУ. 2009; 48.
4. Корейба К.А., Ступин В.А., Силина Е.В., Сюзёв К.Н., Серебрякова О.А. Молекулярное исследование механизмов действия цилостазола на определенные семейства фосфодиэстераз. Ангиология и сосудистая хирургия. 2022; 28 (1): 22-28. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-1-22-28
5. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. М. 2019; 89.
6. Казанцев А.Н., Горюнов С.В., Ершова О.Б. и др. Рандомизированное исследование переносимости, безопасности и эффективности препарата Плетакс при перемежающейся хромоте. Ангиология и сосудистая хирургия. 2021; 27 (1): 7-16. DOI: https://doi.org/10.33529/ANGIO2020405
7. Wagner F.W., Jr. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment. Foot and Ankle. 1981; 2 (2): 64-122. DOI: https://doi.org/10.1177/107110078100200202
8. Комелягина Е.Ю., Уварова О.М., Анциферов М.Б. Русскоязычная версия опросника для оценки качества жизни больных с периферической полинейропатией: валидация и перспективы применения. Сахарный диабет. 2014; 17 (2): 56-65. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2014256-65
9. Ступин В.А., Силина Е.В., Корейба К.А., Горюнов С.В. Синдром диабетической стопы (эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение). М.: ЛитТерра. 2019; 200.
10. Покровский А.В., Чупин А.В. Ишемическая диабетическая стопа. В книге: Клиническая ангиология: Руководство. В двух томах. Том 2. Под ред. А.В. Покровского. М.: Медицина. 2004; 250-262.
11. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASCII). European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2007; 33 (Suppl. 1): S1-S75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2006.09.024
12. Корейба К.А. Антиагреганты в комплексной медикаментозной поддержке при синдроме диабетической стопы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020; 4 (7): 457-462. DOI: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2020-4-7-457-462
13. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика: Монография. Самара: СамГМУ. 2000; 116.
14. Корейба К.А., Клюшкин И.В., Минабутдинов А.Р., Корейба Е.А. Математическая модель управляемой регенерации тканей у пациентов с синдромом диабетической стопы. Вестник современной клинической медицины. 2018; 11 (5): 51-54. DOI: https://doi.org/10.20969/VSKM.2018.11(5).51-54
15. Ahmad F., Degerman E., Manganiello V.C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase 3 signaling complexes. Hormone and Metabolic Research. 2012; 44 (10): 776-785. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0032-1312646
16. Hiatt W.R. The US experience with cilostazol in treating intermittent claudication. Atherosclerosis Supplements. 2005; 6 (4): 21-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosissup.2005.09.004
17. Zubair M., Malik A., Ahmad J. Incidence, risk factors forg amputation among patients with diabetic foot ulcer in a North Indian tertiary care hospital. Foot (Edinb). 2012; 22 (1): 24-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foot.2011.09.003
18. Heikkinen M., Salmenperä M., Lepäntalo A., Lepäntalo M. Diabetes care for patients with peripheral arterial disease. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2007; 33 (5): 583-591. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2007.01.012
19. Li Z., Guo S., Yao F., et al. Increased ratio of serum matrix metalloproteinase-9 against TIMP-1 predicts poor wound healing in diabetic foot ulcers. Journal of Diabetic Complications. 2013; 27 (4): 380-382. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2012.12.007
20. de Franciscis S., Gallelli L., Battaglia L., et al. Cilostazol prevents foot ulcers in diabetic patients with peripheral vascular disease. International Wound Journal. 2015; 12 (3): 250-253. DOI: https://doi.org/10.1111/iwj.12085
21. Rosales R.L., Santos M.M., Mercado-Asis L.B. Cilostazol: a pilot study on safety and clinical efficacy in neuropathies of diabetes mellitus type 2 (ASCEND). Angiology. 2011; 62 (8): 625-635. DOI: https://doi.org/10.1177/0003319711410594
22. Chow S.C. Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development. Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Statistics. 2014; 6 (4): 304-312. DOI: https://doi.org/10.1002/wics.1310
23. Dunne S., Shannon B., Dunne C., Cullen W. A review of the differences and similarities between generic drugs and their originator counterparts, including economic benefits associated with usage of generic medicines, using Ireland as a case study. BMC Pharmacology and Toxicology. 2013; 14: 1. DOI: https://doi.org/10.1186/2050-6511-14-1