Use of plasma-free autologous platelet lysate in treatment of inoperable patients with critical limb ischemia
AbstractObjective. The aim of the study was to determine efficacy of using plasma-free autologous platelet lysate in inoperable patients with stage IV critical limb ischemia.
Patients and methods. We analyzed the results of treating a total of 127 inoperable patients presenting with grade IV critical limb ischemia. The inclusion criteria were as follows: the presence of necrotic defects on toes, impossibility to perform lower limb revascularization, and no history of reconstructions on the extremity concerned. The patients were divided into two groups. Group 1 (n=57) comprised patients who underwent the standard course of conservative therapy supplemented by administration of plasma-free autologous platelet lysate according to an original technique. Group 2 (n=70) was composed of patients whose treatment was limited to the standard course of conservative therapy alone. There were no statistically significant between-group differences in the clinical and demographic characteristics (p>0.05). The duration of follow-up amounted to 6 months. Therapeutic efficacy of treatment was assessed by means of a radionuclide method (three-phase scintigraphy with 99mТс-pyrfotech) used to evaluate alterations in tissue blood flow on the background of treatment.
Results. Complete healing of necrotic defects was observed in 52.6% patients of Group 1 and in 30.0% of Group 2 patients, with the rest pain relieved in 56.1 and 34.3% of patients, respectively. The mean value of the ankle-brachial index increased from 0.38 [0.31; 0.44] to 0.61 [0.52; 0.67] in Group 1 (p=0.003609) and decreased from 0.43 [0.38; 0.46] to 0.37 [0.33; 0.42] in Group 2 (p=0.02585). Clinical improvement in all patients was associated with improved microcirculation (uniform distribution of the radiopharmaceutical, a decrease of hypoperfusion zones, involution of necrotic foci as judged by no increase of the coefficient of relative accumulation of the radiopharmaceutical in the bone phase compared with the tissue one on the scintigrams). Based on the clinical and instrumental findings at six-month follow-up, we managed to achieve improvement in 61.4% of Group 1 patients and 41.4% of Group 2 patients (p<0.0001). The amputation rate amounted to 5.2% and 14.3% in Groups 1 and 2, respectively (p=0.0023). There was one lethal outcome in Group 2.
Conclusion. The use of plasma-free autologous platelet lysate in comprehensive treatment of patients with critical lower limb ischemia made it possible to improve therapeutic results in this patient cohort.
Keywords: chronic critical lower limb ischemia; therapeutic angiogenesis; plasma-free autologous platelet lysate; conservative therapy
Funding. The study had no financial support.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Authors’ contribution. Study conception and design – Mikhailov I.P., Borovkova N.V.; data collection and handling – Kozlovskiy B.V., Ponomarev I.N., Leshchinskaya O.V.; draft manuscript preparation – Kozlovskiy B.V., Ponomarev I.N.; manuscript revision – Mikhailov I.P., Borovkova N.V.
For citation: Mikhailov I.P., Borovkova N.V., Kozlovskiy B.V., Ponomarev I.N., Kudryashova N.E., Leshchinskaya O.V. Use of plasma-free autologous platelet lysate in treatment of inoperable patients with critical limb ischemia. Angiology and Vascular Surgery. 2023; 29 (1): 7–15. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2023-29-1-7-15 (in Russian)
References
1. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., et al. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 58 (1S): S1–S109.e33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2019.05.006
2. Norgen L., Hiatt W.R., Dorandy J.A., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery. 2007; 45 (Suppl): S5–S67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.12.037
3. Pokrovskiy A.V., Kazakov YU.I., Lukin I.B. Kriticheskaya ishemiya nizhnikh konechnostey. Infraingvinal’noe porazhenie. Tver’: Tverskoy gosudarstvennyy universitet. 2018; 225. (in Russian)
4. Ponticello M., Andersen C.A., Marmolejo (Schade) V.L. Limb salvage versus amputation: a closer look at the evidence, costs and long-term. Podiatry Today. 2016; 29 (3): 30–39.
5. Conte S.M., Vale P.R. Peripheral arterial disease. Heart, Lung and Circulation. 2018; 27 (4): 427–432. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hlc.2017.10.014
6. Howard D.P., Banerjee A., Fairhead J.F., et al. Population-Based Study of Incidence, Risk Factors, Outcome, and Prognosis of Ischemic Peripheral Arterial Events Implications for Prevention. Circulation. 2015; 132 (19): 1805–1815. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016424
7. Natsional’nye rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu zabolevaniy arteriy nizhnikh konechnostey. 2019; 89. (in Russian)
8. Becker F., Robert E.H., Ricco J.B., et al. Chapter i: definitions, epidemiology, clinical presentation and prognosis. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2011; 42 (Suppl 2): 4–12. DOI: https://doi.org/10.1016/S1078-5884(11)60009-9
9. Reinecke H., Unrath M., Freisinger E., et al. Peripheral arterial disease and critical limb ischaemia: still poor outcomes and lack of guideline adherence. European Heart Journal. 2015; 36 (15): 932–938. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv006
10. Chervyakov Y.V., Vlasenko O.N., Kha K.N. Five-year conservative therapy results in patients with lower extremity arterial atherosclerosis at critical ischemia stage. Perm Medical Journal. 2017; 34 (5): 20–27. DOI: https://doi.org/10.17816/pmj34520-27 (in Russian)
11. Maksimov A.V., Gaysina E.A., Sitdikova D.I., Nuretdinov R.M. Long-term results of critical limb ischemia treatment. Practical medicine. 2016; 4: 120–122. (in Russian)
12. Dabrh A.A.M., Steffen M.W., Asi N., et al. Nonrevascularization-based treatments in patients with severe or critical limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2015; 62 (5): 1330–1353. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2015.07.069
13. Kurien J.S., Ulahannan S.E., Varghese S.A., et al. Effectiveness of Prostaglandin E1 in the Pain Management of Patients with Critical Limb Ischaemia – a Prospective Observational Study. Journal of Evidence Based Medicine and Healthcare. 2017; 4 (67): 4011–4014.
14. Chervyakov Y., Ha H. The first experience of gene therapy for the complex treatment of no-option chronic limb-threatening ischemia. Patologiya Krovoobrashcheniya I Kardiokhirurgiya. 2020; 24 (4): 83–91. DOI: https://doi.org/10.21688/1681-3472-2020-4-83-91 (in Russian)
15. Chervyakov Y., Ha H., Gavrilenko А.V. The first experience of using gene therapy for complex treatment of aortoiliac occlusive disease. Annals of Surgery. 2018; 23 (5): 293–298. DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9502-2018-23-5-293-298 (in Russian)
16. Gorenoi V., Brehm M.U., Koch А., Hagen А. Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017; 6 (6): CD011741. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD011741.pub2
17. Zubova E.S.,Vavilov V.N., Artyushin B.S., et al. Possibilities of the application of hemopoetic cells of monocytary series in the treatment of patients with critical limb ischemia. Modern problems of science and education. 2019; 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28990. DOI: https://doi.org/10.17513/spno.28990 (in Russian)
18. SPRINT Research Group; Wright J.T. Jr., Williamson J.D., Whelton P.K., et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. New England Journal of Medicine. 2015; 373 (22): 2103–2116. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1511939
19. Powell R.J., Marston W.A., Berceli S.A., et al. Cellular therapy with Ixmyelocel-T to treatcritical limb ischemia: therandomized, double-blind, placebo-controlled RESTORE-CLI trial. Molecular Therapy. 2012; 20 (6): 1280–1286.
20. Martínez C.E., Smith P.C., Alvarado P.V.A. The influence of platelet-derived products on angiogenesis and tissue repair: a concise update. Frontiers in Physiology. 2015; 6: 290.
21. Dragunov A.G., Aleksandrov Yu.V., Khripunov S.A. Interstitial administration of platelet-enriched autoplasma (pea) in treatment of lower limb ischaemia. Angiology and Vascular Surgery. 2008; 14 (4): 17–19. (in Russian)
22. Goshchynsky V., Migenko B., Lugoviy O., Migenko L. Perspectives on Using Platelet-Rich Plasma and Platelet-Rich Fibrin for Managing Patients with Critical Lower Limb Ischemia After Partial Foot Amputation. Journal of Medicine and Life. 2020; 13 (1): 45–49.
23. Gavrilenko A.V., Oleynik E.M. The efficacy of genetically engineered constructions VEGF165 in complex treatment of chronic lower limb ischemia. Annals of Surgery. 2015; 6: 5–9. (in Russian)
24. Sukovatykh B.S., Orlova A.Yu., Artyushkova E.B. The effect of platelet-enriched plasma and the drug «Myelopeptide» on the course of acute and chronic lower limb ischemia. Novosti Khirurgii. 2012; 20 (2): 41–48. (in Russian)
Другой важной разработкой мы считаем удаление плазмы из полученного тромбоконцентрата и замену ее физиологическим 0,9% раствором хлорида натрия. В дальнейшем лизат тромбоцитов получают в бесплазменной среде. Так как плазменные ферменты отсутствуют, это позволяет сохранить достоверно более высокие концентрации факторов роста и снизить объем вводимого препарата.
В группе пациентов, которым консервативная терапия была дополнена внутримышечным введением бесплазменного лизата аутологичных тромбоцитов, мы отметили достоверно большее число положительных исходов в сравнении с группой стандартной консервативной терапии (61,4 и 41,4% соответственно, p<0,0001) при достоверно меньшем количестве ампутаций (5,2 и 14,3% соответственно, p=0,0023) за период наблюдения 6 мес. Данные подтверждены показателями ЛПИ и радионуклидного исследования. Результаты выполненного исследования позволяют рекомендовать терапию бесплазменным лизатом аутологичных тромбоцитов как перспективный, эффективный и экономически более выгодный метод, дополняющий стандартную консервативную терапию.
Вместе с тем следует отметить ряд ограничений настоящего исследования: небольшая выборка больных, малый срок наблюдения, строгие критерии исключения. Выбранный срок наблюдения (6 мес) основан на высокой частоте ампутаций и летальности за данный период для больных с ХКИНК [7-9]. Кроме того, стандартная терапия проводится в среднем 1 раз в полгода. Остается нерешенным вопрос о частоте повторных введений бесплазменного лизата аутологичных тромбоцитов, особенно если говорить о более длительных сроках наблюдения. Очевидно, требуется продолжение наблюдения за пациентами в рамках более масштабного исследования с тестированием различной периодичности введения бесплазменного лизата аутологичных тромбоцитов и расширением критериев включения. Кроме того, в задачу исследования не входило определение эффективности применения бесплазменного лизата аутологичных тромбоцитов в зависимости от комбинации WIfI, но объективно, что все еще достаточно высокий процент отсутствия улучшений (38,6%) и ампутаций (5,2%) наблюдается именно у пациентов с менее благоприятными комбинациями WIfI. Для таких пациентов необходимы поиски дополнительных путей сохранения конечности или по крайней мере снижения уровня ампутации.
Выводы
1. Дополнение стандартной консервативной терапии локальным внутримышечным введением бесплазменного лизата атологичных тромбоцитов позволяет добиться большей эффективности в лечении неоперабельных пациентов с ХКИНК.
2. Разработанный способ введения препарата на основании данных о микроциркуляции позволил оптимизировать дозировку бесплазменного лизата аутологичных тромбоцитов и повысить его эффективность в наиболее пораженных зонах конечности.
3. Трехфазная сцинтиграфия с остеотропным радиофармпрепаратом является объективным методом оценки эффективности консервативной терапии и ангиогенеза.
Литература
1. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., et al. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 58 (1S): S1-S109.e33. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2019.05.006
2. Norgen L., Hiatt W.R., Dorandy J.A., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery. 2007; 45 (Suppl): S5-S67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.12.037
3. Покровский А.В., Казаков Ю.И., Лукин И.Б. Критическая ишемия нижних конечностей. Инфраингвинальное поражение. Тверь: Тверской государственный университет. 2018; 225.
4. Ponticello M., Andersen C.A., Marmolejo (Schade) V.L. Limb salvage versus amputation: a closer look at the evidence, costs and long-term. Podiatry Today. 2016; 29 (3): 30-39.
5. Conte S.M., Vale P.R. Peripheral arterial disease. Heart, Lung and Circulation. 2018; 27 (4): 427-432. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hlc.2017.10.014
6. Howard D.P., Banerjee A., Fairhead J.F., et al. Population-Based Study of Incidence, Risk Factors, Outcome, and Prognosis of Ischemic Peripheral Arterial Events Implications for Prevention. Circulation. 2015; 132 (19): 1805-1815. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.016424
7. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. 2019; 89.
8. Becker F., Robert E.H., Ricco J.B., et al. Chapter i: definitions, epidemiology, clinical presentation and prognosis. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2011; 42 (Suppl 2): 4-12. DOI: https://doi.org/10.1016/S1078-5884(11)60009-9
9. Reinecke H., Unrath M., Freisinger E., et al. Peripheral arterial disease and critical limb ischaemia: still poor outcomes and lack of guideline adherence. European Heart Journal. 2015; 36 (15): 932-938. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv006
10. Червяков Ю.В., Власенко О.Н., Ха Х.Н. Пятилетние результаты консервативной терапии больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей в стадии критической ишемии. Пермский медицинский журнал. 2017; 34 (5): 20-27. DOI: https://doi.org/10.17816/pmj34520-27
11. Максимов А.В., Гайсина Э.А., Ситдикова Д.И., Нуретдинов Р.М. Отдаленные результаты лечения пациентов с критической ишемией конечностей. Практическая медицина. 2016; 4: 120-122.
12. Dabrh A.A.M., Steffen M.W., Asi N., et al. Nonrevascularization-based treatments in patients with severe or critical limb ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2015; 62 (5): 1330-1353. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2015.07.069
13. Kurien J.S., Ulahannan S.E., Varghese S.A., et al. Effectiveness of Prostaglandin E1 in the Pain Management of Patients with Critical Limb Ischaemia - a Prospective Observational Study. Journal of Evidence Based Medicine and Healthcare. 2017; 4 (67): 4011-4014.
14. Червяков Ю.В., Ха Х.Н. Первый опыт генной терапии в комплексном консервативном лечении нереконструктабельных пациентов с угрожающей хронической ишемией нижних конечностей. Патология кровообращения и кардиохирургия. 2020; 24 (4): 83-91. DOI: https://doi.org/10.21688/1681-3472-2020-4-83-91
15. Червяков Ю.В., Ха Х.Н., Гавриленко А.В. Первый опыт использования генной терапии в комплексном лечении окклюзирующих поражений аорто-бедренной зоны. Анналы хирургии. 2018; 23 (5): 293-298. DOI: https://doi.org/10.18821/1560-9502-2018-23-5-293-298
16. Gorenoi V., Brehm M.U., Koch А., Hagen А. Growth factors for angiogenesis in peripheral arterial disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017; 6 (6): CD011741. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD011741.pub2
17. Зубова Е.С., Вавилов В.Н., Артюшин Б.С. и др. Возможности применения гемопоэтических клеток моноцитарного ряда в лечении больных критической ишемией нижних конечностей. Современные проблемы науки и образования. 2019; 3. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28990. DOI: https://doi.org/10.17513/spno.28990
18. SPRINT Research Group; Wright J.T. Jr., Williamson J.D., Whelton P.K., et al. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. New England Journal of Medicine. 2015; 373 (22): 2103-2116. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1511939
19. Powell R.J., Marston W.A., Berceli S.A., et al. Cellular therapy with Ixmyelocel-T to treatcritical limb ischemia: therandomized, double-blind, placebo-controlled RESTORE-CLI trial. Molecular Therapy. 2012; 20 (6): 1280-1286.
20. Martínez C.E., Smith P.C., Alvarado P.V.A. The influence of platelet-derived products on angiogenesis and tissue repair: a concise update. Frontiers in Physiology. 2015; 6: 290.
21. Драгунов А.Г., Александров Ю.В., Хрипунов С.А. Применение внутритканевого введения аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами (АОТ), при лечении ишемии нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2008; 14 (4): 17-21.
22. Goshchynsky V., Migenko B., Lugoviy O., Migenko L. Perspectives on Using Platelet-Rich Plasma and Platelet-Rich Fibrin for Managing Patients with Critical Lower Limb Ischemia After Partial Foot Amputation. Journal of Medicine and Life. 2020; 13 (1): 45-49.
23. Гавриленко А.В., Олейник Е.М. Эффективность применения генно-инженерных конструкций VEGF165 в комплексном лечении хронической ишемии нижних конечностей. Анналы хирургии. 2015; 6: 5-9.
24. Суковатых Б.С., Орлова А.Ю., Артюшкова Е.Б. Влияние плазмы, обогащенной тромбоцитами, и препарата "Миелопептид" на течение острой и хронической ишемии нижних конечностей. Новости хирургии. 2012; 20 (2): 41-48.
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.