Progression of atherosclerotic process in the common carotid artery after carotid endarterectomy

• Kazakov Yu.I.
• Yakovlev A.O.
• Federiakin D.V.
• Churilov I.S.

Abstract

This study was undertaken to evaluate laboratory and instrumental parameters of progression of the atherosclerotic process in the common carotid artery after eversion carotid endarterectomy in 56 patients operated on for hemodynamically significant stenosis of the ostium of the internal carotid artery. All patients had concomitant prolonged (from 35 to 70 mm), non-ostial, low-grade (35.7±0.7%) stenosis of the common carotid artery. 41% of the patients in the remote postoperative period were found to have a statistically significant correlation between the increased degree of stenosis of the common carotid artery according to the findings of ultrasound duplex angioscanning and elevated levels of biochemical markers of the endothelial functional state (hs-CRP, MMP-9, sE-selectin, sVCAM-1, sPecam-1), thus suggesting progression of the atherosclerotic process in the previously unoperated proximal segment of the common carotid artery. Given the presence of a hemodynamically significant stenosis of the common carotid artery, the patients were subjected to repeat operations, i. e., angioplasty and stenting of the common carotid artery.

An elevated level of biochemical markers (hs-CRP, MMP-9, sE-selectin, sVCAM-1, sPecam-1) in blood serum is an unfavorable prognostic sign of progression of the atherosclerotic process and increasing degree of stenosis of the common carotid artery after carotid reconstruction. Guided by the mentioned predictors of progression of the atherosclerotic process, it is possible to timely change therapeutic policy and, if necessary, to perform surgical correction in such patients.

Keywords: carotid arteries; prolonged atherosclerotic lesion of carotid arteries; carotid endarterectomy; high-sensitivity C-reactive protein; intercellular adhesion molecules; matrix metalloproteinkinases

References

1. Clinical guidelines for the management of patients with vascular arterial pathology (Russian Conciliation document). Part 3. Extracranial (brachiocephalic) arteries. Moscow: A.N. Bakulev National Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013; 130. (in Russian)

2. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., et al. Heart disease and Stroke Statistics–2016 Update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2016; 133 (4): 38–60. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000350

3. O’Brien M., Chandra A. Carotid revascularization: risks and benefits. Vascular Health and Risk Management. 2014; 10: 403–416. DOI: https://doi.org/10.2147/VHRM.S48923

4. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., et al. Heart disease and stroke statistics–2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2015; 131 (4): 29–322. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000152

5. Orrapin S., Rerkasem K. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017; 6. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD001081.pub3

6. Editor’s Choice – Management of Atherosclerotic Carotid and Vertebral Artery Disease: 2017 Clinical Practice Guidelines of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2018; 55 (1): 3–81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.06.021

7. Beloyartsev D.F. Some comments on the 2017 European guidelines on treatment of atherosclerotic lesions of brachiocephalic arteries. Angiology and Vascular Surgery. 2019; 25 (1): 109–114. DOI: https://doi.org/10.33529/angio2019115 (in Russian)

8. Vorobieva O.V. Oxidative stress: a target for prevention and treatment of sporadic cerebral small vessel disease associated with age and/or arterial hypertension. Nervous Diseases. 2020; 2: 80–84. DOI: https://doi.org/10.24411/2226-0757-2020-12184 (in Russian)

9. Zhito A.V., Iusupova A.O., Privalova E.V., et al. Markers of Endothelial Dysfunction: E-selectin, Endothelin-1 and von Willebrand Factor in Patients with Coronary Heart Disease, Including in Combination with Type 2 Diabetes Mellitus. Rational Pharmacotherapy in Cardiology 2019; 15 (6): 892–899. DOI: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-6-892-899 (in Russian)

10. Kozyreva V.S., Subbotovskaya A.N., Shilova A.N., Karpenko A.A. Immunological aspects of formation of restenosis after endothelial lesions. Angiology and Vascular Surgery. 2014; 20 (1): 21–26. (in Russian)

11. Kozyreva V.S., Shilova A.N., Karpenko A.A., et al. Biochemical markers in blood serum of patients undergoing various methods of carotid endarterectomy. Angiology and Vascular Surgery. 2017; 23 (3): 23–31. (in Russian)

12. Cimmino G., Ragni M., Cirillo P., et al. C-reactive protein induces expression of matrix metalloproteinase-9: A possible link between inflammation and plaque rupture. International Journal of Cardiology. 2013; 168 (2): 981–986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.10.040

13. Persic V., Bastiancic A.L., Rosovic I., et al. Correlation between immunological-inflammatory markers and endothelial disfunction in the early stage of coronary heart disease. Medical Hypotheses. 2018; 115: 72–76. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2018.04.001

14. Newby A.C. Dual Role of Matrix Metalloproteinases (Matrixins) in Intimal Thickening and Atherosclerotic Plaque Rupture. Physiological Reviews. 2005; 85 (1): 1–31. DOI: https://doi.org/10.1152/phys‑rev.00048.2003

15. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O., et al. Plasma Concentrations and Genetic Variation of Matrix Metalloproteinase 9 and Prognosis of Patients with Cardiovascular Disease. Circulation. 2003; 107 (12): 1579–1585. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000058700.41738.12

16. Denegri A., Boriani G. High Sensitivity C-reactive Protein (hsCRP) and its Implications in Cardiovascular Outcomes. Current Pharmaceutical Design. 2021; 27. DOI: https://doi.org/10.2174/1381612826666200717090334

17. Johnson J.L. Metalloproteinases in atherosclerosis. European Journal of Pharmacology. 2017; 816: 93–106. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.09.007

18. Loftus I.M. Increased matrix MMP-9 activity in unstable carotid plaques: а potential role in acute plaque disruption. Stroke. 2000; 31 (1): 40–47. DOI: https://doi.org/10.1161/01.str.31.1.40

19. Eldrup N., Moes Grønholdt M.-L., Sillesen H., Nordestgaard B.G. Elevated Matrix Metalloproteinase-9 Associated with Stroke or Cardiovascular Death in Patients with Carotid Stenosis. Circulation. 2006; 114 (17): 1847–1854. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.593483

Обсуждение

В настоящее время вопрос прогрессирования атеросклеротического процесса в СА после КЭАЭ по-прежнему остается открытым и требует дальнейшего изучения. Весьма велика роль разнообразных биохимических маркеров сыворотки крови в прогнозировании и раннем выявлении прогрессирования атеросклеротического процесса в послеоперационном периоде.

С-реактивный белок (CRP) - один из наиболее чувствительных маркеров воспаления [11, 12, 16]. Концентрация CRP в небольшой степени повышается также при эндогенном сосудистом вялотекущем воспалении низкого уровня активности, сопровождающем процесс развития атеросклероза, что продемонстрировано в нашем исследовании у всех пациентов. Для выявления такого персистирующего хронического воспаления низкой степени нами проводились высокочувствительные методы определения СRP.

Первоначальным этапом прогрессирования атеросклероза как патологического процесса признано наличие локального хронического воспаления в стенке сосуда, которое реализуется посредством миграции лейкоцитов. В этом процессе огромное значение отводится таким специфическим маркерам эндотелиальной дисфункции, как молекулы межклеточной адгезии. Роль молекул межклеточной адгезии в развитии прогрессирования атеросклероза после КЭАЭ отражена в многочисленных научных работах [10, 11]. В нашем исследовании у пациентов с прогрессированием атеросклеротического процесса отмечено статистически значимое повышение sE-selectin, sVCAM-1, sPecam-1 в разные сроки послеоперационного периода.

Большое внимание уделяется роли ММП в прогрессировании атеросклеротического процесса [17, 18]. Находящиеся в атеросклеротической бляшке макрофаги продуцируют различные матриксные металлопротеиназы, в том числе ММП-1, ММП-9, которые, с одной стороны, способствуют утолщению интимы, а с другой - разрушают компоненты внеклеточного матрикса и способствуют дестабилизации бляшки, что может привести к ее распаду [19].

Повышенный уровень ММП-9 имеет большое прогностическое значение в отношении прогрессирования атеросклеротического процесса и может быть предиктором нестабильности атеросклеротической бляшки и фактором риска будущих неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [19]. При анализе данных показателей у исследуемых пациентов с прогрессированием атеросклеротического процесса выявлено статистически значимое повышение концентрации ММП-9 в послеоперационном периоде.

Таким образом, реакция сосудистой стенки после каротидной реконструкции представляется сложным механизмом. В исследовании установлено, что нормальный уровень холестерина и его фракций не является показателем отсутствия прогрессирования атеросклеротического процесса после хирургического вмешательства. Изученные нами дополнительные биохимические маркеры сыворотки крови (hs-CRP, матриксные металлопротеиназы, молекулы межклеточной адгезии), достоверно реагируют на изменение сосудистой стенки, что позволяет своевременно выявлять прогрессирование эндотелиальной дисфункции и нарастание степени стеноза ОСА после каротидной реконструкции. В проведенном исследовании у 41% больных в отдаленном послеоперационном периоде после КЭАЭ выявлена статистически значимая взаимосвязь увеличения степени стеноза в ранее не оперированном проксимальном сегменте ОСА по данным УЗДС с повышением уровня биохимических маркеров функционального состояния эндотелия (hs-CRP, ММП-9, sE-selectin, sVCAM-1, sPecam-1), что свидетельствует о прогрессировании атеросклеротического процесса. Установленная значимость выявленных стенозов предполагала выполнение повторных хирургических вмешательств.

Заключение

Повышенный уровень биохимических маркеров (hs-CRP, ММП-9, sE-selectin, sVCAM-1, sPecam-1) сыворотки крови является неблагоприятным прогностическим признаком прогрессирования атеросклеротического процесса и нарастания степени стеноза ОСА после каротидной реконструкции. Указанные предикторы прогрессирования атеросклеротического процесса независимо от показателей уровня холестерина и его фракций позволяют своевременно изменять терапевтическую стратегию лечения, а при необходимости применить хирургическую коррекцию у данных пациентов.

КОММЕНТАРИЙ РЕДАКЦИИ

Факт того, что изучаемые маркеры прогрессирования атеросклероза в оперированных артериях оказались более значимыми для прогноза, чем показатели холестеринового обмена, заслуживает акцентирования и дальнейшего изучения.

Обращает внимание, что авторы демонстрируют 41% развития значимого рестеноза в ОСА. Авторы указывают, что именно эта группа больных отличалась "низкой приверженностью к консервативной терапии". Возможно, этим и объясняется такой процент развития значимого стеноза после операции. Для ответа на вопрос о том, почему он оказался столь необычно высок после операции КЭАЭ, необходимо провести дополнительные исследования изучаемых авторами маркеров у пациентов конкретной выборки.

Литература

1. Клинические рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ). Часть 3. Экстракраниальные (брахиоцефальные) артерии. М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. 2013; 130.

2. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., et al. Heart disease and Stroke Statistics-2016 Update: A report from the American Heart Association. Circulation. 2016; 133 (4): 38-60. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000350

3. O’Brien M., Chandra A. Carotid revascularization: risks and benefits. Vascular Health and Risk Management. 2014; 10: 403-416. DOI: https://doi.org/10.2147/VHRM.S48923

4. Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., et al. Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2015; 131 (4): 29-322. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000152

5. Orrapin S., Rerkasem K. Carotid endarterectomy for symptomatic carotid stenosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017; 6. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD001081.pub3

6. Editor’s Choice - Management of Atherosclerotic Carotid and Vertebral Artery Disease: 2017 Clinical Practice Guidelines of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2018; 55 (1): 3-81. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.06.021

7. Белоярцев Д.Ф. Некоторые комментарии к европейским рекомендациям 2017 г. по лечению атеросклеротических поражений брахиоцефальных артерий. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (1): 109-114. DOI: https://doi.org/10.33529/angio2019115

8. Воробьева О.В. Окислительный стресс - целевая мишень для профилактики и лечения спорадической церебральной микроангиопатии, ассоциированной с возрастом и/или артериальной гипертонией. Нервные болезни. 2020; 2: 80-84. DOI: https://doi.org/10.24411/2226-0757-2020-12184

9. Жито А.В., Юсупова А.О., Привалова Е.В. и др. Маркеры эндотелиальной дисфункции: E-селектин, эндотелин - 1 и фактор фон Виллебранда у пациентов с ишемической болезнью сердца, в том числе, в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2019; 15 (6): 892-899. DOI: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2019-15-6-892-899

10. Козырева В.С., Субботовская А.И., Шилова А.Н., Карпенко А.А. Иммунологические аспекты формирования рестенозов после повреждения эндотелия. Ангиология и сосудистая хирургия. 2014; 20 (1): 21-26.

11. Козырева В.С., Шилова А.Н., Карпенко А.А. и др. Биохимические маркеры сыворотки крови при различных методах каротидной эндартерэктомии. Ангиология и сосудистая хирургия. 2017; 23 (3): 23-31.

12. Cimmino G., Ragni M., Cirillo P., et al. C-reactive protein induces expression of matrix metalloproteinase-9: A possible link between inflammation and plaque rupture. International Journal of Cardiology. 2013; 168 (2): 981-986. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.10.040

13. Persic V., Bastiancic A.L., Rosovic I., et al. Correlation between immunological-inflammatory markers and endothelial disfunction in the early stage of coronary heart disease. Medical Hypotheses. 2018; 115: 72-76. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2018.04.001

14. Newby A.C. Dual Role of Matrix Metalloproteinases (Matrixins) in Intimal Thickening and Atherosclerotic Plaque Rupture. Physiological Reviews. 2005; 85 (1): 1-31. DOI: https://doi.org/10.1152/phys‑rev.00048.2003

15. Blankenberg S., Rupprecht H.J., Poirier O., et al. Plasma Concentrations and Genetic Variation of Matrix Metalloproteinase 9 and Prognosis of Patients with Cardiovascular Disease. Circulation. 2003; 107 (12): 1579-1585. DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000058700.41738.12

16. Denegri A., Boriani G. High Sensitivity C-reactive Protein (hsCRP) and its Implications in Cardiovascular Outcomes. Current Pharmaceutical Design. 2021; 27. DOI: https://doi.org/10.2174/1381612826666200717090334

17. Johnson J.L. Metalloproteinases in atherosclerosis. European Journal of Pharmacology. 2017; 816: 93-106. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.09.007

18. Loftus I.M. Increased matrix MMP-9 activity in unstable carotid plaques: а potential role in acute plaque disruption. Stroke. 2000; 31 (1): 40-47. DOI: https://doi.org/10.1161/01.str.31.1.40

19. Eldrup N., Moes Grønholdt M.-L., Sillesen H., Nordestgaard B.G. Elevated Matrix Metalloproteinase-9 Associated with Stroke or Cardiovascular Death in Patients with Carotid Stenosis. Circulation. 2006; 114 (17): 1847-1854. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.593483

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.