Следует отметить, что VOYAGER PAD являло собой фактическое развитие концепции использования комбинации АСК и ривароксабана в дозировке 2,5 мг дважды в день для долгосрочного лечения пациентов с атеросклерозом. Эффективность и безопасность такой схемы лечения уже были ранее продемонстрированы в исследовании COMPASS, включившем анализ результатов более чем у 27 000 пациентов с проявлениями атеросклероза [34]. В рамках оценки результатов исследования был проведен субанализ эффекта от приема комбинации ривароксабана в низкой дозе с АСК в сравнении с монотерапией АСК у пациентов с любыми проявлениями периферического атеросклероза, который выявил преимущество комбинированной схемы лечения [отношение рисков (ОР) 0,72; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,57-0,90, p=0,0047] в отношении наступления событий первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт. Таковые имели место у 126 (5%) из 2492 пациентов с периферическим атеросклерозом, получавших комбинацию препаратов, и у 174 (7%) из 2504 пациентов, получавших монотерапию АСК [35, 36].
Позднее опубликованы данные более детального анализа 4129 пациентов из когорты исследования COMPASS, у которых имелись проявления симптомного ЗПА, в том числе в стадии КИНК (205 - 5,0%) [36]. У пациентов этой группы, получавших терапию ривароксабаном в низкой дозе с АСК, риск MACE был ниже на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,92), а риск развития неблагоприятных событий со стороны нижних конечностей (MALE - major adverse limb events), включая большие ампутации, ниже на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,35-0,85) в сравнении с группой монотерапии АСК без значимого межгруппового различия в отношении риска наиболее фатальных и критичных органных кровотечений (ОР 1,56; 95% ДИ 0,78-3,39). Таким образом, в группе пациентов с симптомными ЗПА, по данным исследования COMPASS, комбинация ривароксабана с АСК в сравнении с монотерапией аспирином обеспечивала клиническую пользу (NCB - net clinical benefit), эквивалентную ожидаемому предупреждению 31 негативного события для 1000 пациентов в течение 30 мес лечения [36].
Исследование VOYAGER PAD уже было сфокусировано именно на пациентах, перенесших инфраингвинальную периферическую реваскуляризацию по поводу симптомного ЗПА [37]. Из общего числа (n=6564) включенных пациентов 2271 (35%) перенесли открытые хирургические вмешательства, а 4293 (65%) - эндоваскулярные процедуры [33]. Все участники были случайным образом рандомизированы в одну из групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг/сут или АСК 100 мг/сут + плацебо. Терапия, согласно протоколу исследования, должна была быть начата не позднее 10-х суток от момента реваскуляризирующего вмешательства. В течение периода наблюдения, длившегося 28 мес, в группах сравнения проводилась оценка событий первичной конечной точки эффективности: ИМ, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин, острой ишемии конечности, большой ампутации; и оценка безопасности - частота больших кровотечений по классификации TIMI. Вторичные конечные точки были дополнены незапланированной повторной реваскуляризацией, госпитализацией по причине тромбоза, а также смертью от любых причин.
Основные результаты исследования VOYAGER PAD опубликованы в 2020 г. [33], хотя результаты анализа были представлены научным комитетом ранее на конгрессе Европейского общества сосудистых хирургов (ESVS) в сентябре 2019 г. в Гамбурге. Согласно полученным данным добавление к базовой терапии ривароксабана 2,5 мг в сравнении с группой плацебо значимо снижает частоту событий первичной конечной точки эффективности, которые были достигнуты в 17,3% наблюдений в группе ривароксабана и 19,9% в группе плацебо [33]. При этом в выборке пациентов, перенесших открытую реваскуляризацию, эти конечные точки были достигнуты соответственно в 19,7 и 23,9% наблюдений (p=0,026) [38]. Важно отметить, что значимых различий в группах сравнения в отношении больших кровотечений по классификации шкалы TIMI не выявлено [33, 39]. Полученные результаты позволили научному комитету сделать вывод, что для пациентов, перенесших реваскуляризацию по поводу ЗПА, комбинированный прием ривароксабана и АСК имеет преимущества перед монотерапией АСК, так как позволяет снизить риск развития тромботических событий без значимого увеличения риска тяжелых геморрагических осложнений.
Таким образом, результаты исследования VOYAGER PAD сами по себе, а в особенности совокупно с результатами исследования COMPASS, позволили устранить долго существовавшее в ангиологии и сосудистой хирургии "белое пятно" и легитимизировать применение антикоагулянта (ривароксабана) в сочетании с АСК для длительной терапии пациентов с ЗПА, в том числе перенесших реваскуляризирующее вмешательство. Однако этим, хотя и принципиально важным, достижением ценность VOYAGER PAD не ограничивается. Невольно вспоминается научное эссе John Ioannidis, озаглавленное "Почему большинство клинических исследований бесполезны" (Why Most Clinical Research Is Not Useful), и ряд схожих с ним публикаций, в которых авторы рассуждают о проблемах применимости их результатов в реальной клинической практике [40]. Действительно, научный комитет любого исследования, разрабатывая дизайн протокола, nolens volens формулирует цели и задачи с позиции доказательства истинности рабочей гипотезы, стараясь, пусть и неосознанно, сформировать выборку пациентов так, чтобы минимизировать влияние дополнительных факторов на результат. В этой связи нельзя не восхититься смелостью научного комитета исследования, который пошел на включение в общую когорту 2 субгрупп, каждая из которых могла оказать существенное влияние на общие результаты.
Первую субгруппу формируют пациенты с КИНК. Общеизвестным фактом, доказанным в многочисленных исследованиях, являются существенные отличия в структуре и инцидентности послеоперационных осложнений, острых ишемических событий во всех сосудистых бассейнах и смертности в данной группе больных [4, 11, 12, 16]. Иначе говоря, у пациентов с КИНК со значительно большей вероятностью уже в небольшие сроки наблюдения после реваскуляризации, пусть даже и успешной, могут произойти события, соответствующие конечным точкам исследования. Учитывая, что 1533 (23,4%) участников имели на момент включения проявления КИНК VOYAGER PAD может по праву считаться одним из наиболее крупных исследований этой группы пациентов. Результаты анализа профиля эффективности и безопасности комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут в лечении пациентов с КИНК, по данным исследования, были представлены M.P. Bonaca 14 ноября 2020 г. в рамках сессии late-breaking science на конгрессе Американской кардиологической ассоциации (AHA). Они оказались сопоставимыми с ранее проанализированными результатами лечения аналогичной выборки пациентов в рамках протокола COMPASS, которые отражены, в частности, в Международных сосудистых рекомендациях по лечению хронической ишемии, угрожающей потерей конечности [6, 12, 35].
В сообщении было показано, что тяжесть исходной ишемии конечности значимо увеличивает риски ишемических событий в целом, включая MACE и MALE. В группе монотерапии АСК было обнаружено увеличение кумулятивной частоты развития любого из событий (острая ишемия конечности, большая ампутация, ИМ, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть) в 1,18 раза через 6 мес при наличии КИНК. Вместе с тем включение ривароксабана в схему лечения даже в группе пациентов с КИНК позволило добиться снижения числа ишемических событий в течение 3 лет почти на 5%, а повторных вмешательств - на 7% [33]. При этом чистая клиническая польза от назначения ривароксабана пациентам с ЗПА от исходной тяжести ишемии не зависела, т. е. комбинация препаратов показала свою сравнимую эффективность как в группе симптомных ЗПА, так и в группе КИНК, в том числе после перенесенных в течение периода наблюдений повторных вмешательств. Учитывая значительное число участников, страдающих сахарным диабетом (СД), который, очевидно, вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование КИНК, был проведен анализ эффективности и безопасности комбинированной схемы (ривароксабан + АСК) в данной группе. Важно отметить, что пациенты с КИНК получали преимущества вне зависимости от наличия сопутствующего СД. Риск кровотечений у пациентов, получавших ривароксабан, также не зависел от исходной тяжести ишемии конечности [33].
Учитывая, что более 65% участников VOYAGER PAD были подвергнуты эндоваскулярному вмешательству, во вторую субгруппу вошли пациенты, которые по медицинским показаниям должны были получать ДАТ (АСК + клопидогрел). Можно было бы предположить, что второй антитромбоцитарный препарат теоретически оказал значимое влияние на результаты исследования в целом. Фактически тройная антитромботическая терапия, казалось бы, могла, во-первых, повлиять на риски развития геморрагических осложнений, а во-вторых, будет обнаружен сравнительно больший эффект тройной терапии в сравнении с двойной, de jure нивелировать эффект от применения ривароксабана. Последнюю проблему можно было бы устранить, ограничив назначение клопидогрела части пациентов, перенесших эндоваскулярную процедуру, а затем сопоставив результаты в группах сравнения. Научный комитет не сделал этого, очевидно руководствуясь интересами пациентов. Тем не менее анализ результатов продемонстрировал научную прозорливость исследователей: профиль эффективности комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут сохранялся вне зависимости от сопутствующего назначения клопидогрела (значение p для каждого из критериев эффективности в отдельности и всех критериев вместе превышало 0,20).
Аналогичным образом риски развития событий, соответствующих первичной конечной точке (острая ишемия конечности, ампутация, ИМ, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть) при использовании комбинации ривароксабана с АСК в сравнении с монотерапией АСК снижались как в группе пациентов, получавших клопидогрел, на 2,3 % (ОР 0,85%: 0,71-1,01), так и в группе не получавших - на 2,8% (ОР 0,86%: 0,73-1,01). Межгрупповые различия были статически не значимы (p-значение для взаимодействия 0,92) [41]. Оценка безопасности не выявила значимого увеличения числа больших кровотечений по шкале TIMI у пациентов, получавших клопидогрел (p-значение 0,71). Вместе с тем, когда риск развития больших кровотечений в течение 365 дней после начала терапии был оценен по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), выявлена зависимость вероятности развития кровотечения от длительности приема тройной терапии (ривароксабан + АСК + клопидогрел). Частота развития геморрагических осложнений была фактически равной у пациентов, не получавших клопидогрел и получавших его не более 30 дней (2,25 и 2,24%), и существенно увеличивалась (3,74%) при длительности тройной терапии более 30 дней [41]. Эти результаты свидетельствуют о возможности и безопасности использования тройной схемы терапии у пациентов после эндоваскулярных процедур в течение 1 мес и предостерегают от неоправданного с клинической точки зрения продления терапии клопидогрелом на более длительное время.
Учитывая крайнюю актуальность и своевременность появления результатов исследования VOYAGER PAD, полученные с соблюдением всех принципов доказательной медицины данные в совокупности с результатами COMPASS сразу же были включены в публикуемые рекомендательные документы, что вывело комбинированную схему терапии (ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг ежедневно) в правовое поле и легитимизировало ее использование у пациентов с симптомными ЗПА, в том числе после реваскуляризирующих вмешательств [11, 13, 42, 43]. Окончательную черту под этим вопросом подвели опубликованные в 2021 г. рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) "Антитромботическая терапия при заболеваниях аорты и периферических артерий", в которых терапевтическая комбинация ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг фактически признана новым стандартом лечения пациентов с любыми клиническими формами ЗПА нижних конечностей, в том числе перенесших реваскуляризирующее вмешательство [44].
Заключение
На протяжении длительного времени ОМТ у пациентов с ЗПА оставалась terra incognita. АСК являлась единственным препаратом антитромботического действия, эффективность которого в отношении этой группы заболеваний имела доказательную базу. Попытки расширить схемы лечения за счет добавления в них прочих препаратов, направленных на снижение риска тромбообразования, оказывались малоэффективными или вообще сопровождались увеличением рисков развития осложнений. Прежде всего это касалось 2 наиболее сложных с точки зрения стратегии и тактики групп пациентов: страдающих заболеванием в стадии КИНК и/или перенесших реваскуляризирующее вмешательство.
Проведенные в последнее десятилетие исследования позволили принципиально изменить ситуацию и заставили "подвинуться" АСК, до сих пор единолично главенствовавшую в первом ряду списка препаратов для лечения пациентов с атеросклеротическими поражениями. В настоящее время, согласно общему мнению многих экспертов и профильных профессиональных научных сообществ, стандартом лечения, иначе говоря, оптимальной медикаментозной терапией (best medical therapy), для этих пациентов является комбинация ацетилсалициловой кислоты 100 мг и ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки. Результаты исследования VOYAGER PAD не только показали благоприятный профиль эффективности и безопасности этого подхода, но и предоставили медицинскому миру новые данные, позволяющие расширить представления и знания о течении заболевания, его исходах и прогнозе, что, будем надеяться, в конечном итоге принесет пользу пациентам.
Литература
1. Fowkes G.R., Rudan D., Rudan I., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382 (9901): 1329-1340. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61249-0
2. GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017; 390 (10100): 1211-1259. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32154-2
3. Hirsch A.T., Duval S. The global pandemic of peripheral artery disease. Lancet. 2013; 382 (9901): 1312-1314. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61576-7
4. Sampson U.K., Fowkes F.G., McDermott M.M., et al. Global and regional burden of death and disability from peripheral artery disease: 21 world regions, 1990 to 2010. Global Heart. 2014; 9 (1): 145-158. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gheart.2013.12.008
5. Российский статистический ежегодник 2020. М., 2020; 700.
6. Lapébie F-X., Aboyans V., Lacroix P., et al. External Applicability of the COMPASS and VOYAGER-PAD Trials on Patients with Symptomatic Lower Extremity Artery Disease in France: The COPART Registry. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2021; 62 (3): 439-449. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2021.05.028
7. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery. 2007; 45 (Suppl): 5-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.12.037
8. Diehm C., Allenberg J.R., Pittrow D., et al. Mortality and Vascular Morbidity in Older Adults With Asymptomatic Versus Symptomatic Peripheral Artery Disease. Circulation. 2009; 120: 2053-2061. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.109.865600
9. Mahoney E.M., Wang K., Keo H.H., et al. Vascular hospitalization rates and costs in patients with peripheral artery disease in the United States. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2010; 3 (6): 642-651. DOI: https://doi.org/10.1161/circoutcomes.109.930735
10. Sigvant B., Hasvold P., Kragsterman B., et al. Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study. Journal of Vascular Surgery. 2017; 66 (2): 507-514. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2017.01.067
11. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Москва. 2019; 89.
12. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 58 (1S): S1-S109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2019.05.006
13. Sigvant B., Lundin F., Wahlberg E. The Risk of Disease Progression in Peripheral Arterial Disease is Higher than Expected: A Meta-Analysis of Mortality and Disease Progression in Peripheral Arterial Disease. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2016; 51 (3): 395-403. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2015.10.022
14. Armstrong E.J., Ryan M.P., Baker E.R., et al. Risk of major amputation or death among patients with critical limb ischemia initially treated with endovascular intervention, surgical bypass, minor amputation, or conservative management. Journal of Medical Economics. 2017; 20 (11): 1148-1154. DOI: https://doi.org/10.1080/13696998.2017.1361961
15. Ziegler-Graham K., MacKenzie E.J., Ephraim P.L., et al. Estimating the prevalence of limb loss in the United States: 2005 to 2050. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2008; 89 (3): 422-429. DOI: https://doi.org/10.1016/j.apmr.2007.11.005
16. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E.L., et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal. 2018; 39 (9): 763-816. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx095
17. Покровский А.В., Головюк А.Л. Состояние сосудистой хирургии в Российской Федерации в 2018 году. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (2 Приложение): 1-49.
18. Hess C.N., Wang T.Y., Weleski Fu J., et al. Long-Term Outcomes and Associations With Major Adverse Limb Events After Peripheral Artery Revascularization. Journal of the American College of Cardiology. 2020; 75 (5): 498-508. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.11.050
19. Hess C.N., Huang Z., Patel M.R., et al. Acute limb ischemia in peripheral artery disease: insights from EUCLID. Circulation. 2019; 140 (7): 556-565. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.119.039773
20. Bonaca M.P., Gutierrez J.A., Creager M.A., et al. Acute limb ischemia and outcomes with vorapaxar in patients with peripheral artery disease: results from the Trial to Assess the Effects of Vorapaxar in Preventing Heart Attack and Stroke in Patients with Atherosclerosis-Thrombolysis in Myocardial Infarction 50 (TRA2 P-TIMI 50). Circulation. 2016; 133 (10): 997-1005. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.115.019355
21. Baumgartner I., Norgren L., Fowkes F.G.R., et al. Executive Committee and Investigators of the EUCLID Trial. Cardiovascular Outcomes After Lower Extremity Endovascular or Surgical Revascularization: The EUCLID Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 72 (14): 1563-1572. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.046
22. Catalano M., Born G., Peto R. Prevention of serious vascular events by aspirin amongst patients with peripheral arterial disease: randomized, double-blind trial. Journal of Internal Medicine. 2007; 261 (3): 276-284. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2006.01763.x
23. Hussain M.A., Al-Omran M., Creager M.A., et al. Antithrombotic Therapy for Peripheral Artery Disease: Recent Advances. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 71 (21): 2450-2467. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.483
24. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2013; 34 (38): 2949-3003. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht296
25. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348 (9038): 1329-1339. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)09457-3
26. Gerhard-Herman M.D., Gornik H.L., Barrett C., et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017; 135 (12): 686-725. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000470
27. Cacoub P.P., Bhatt DL, Steg P.G., et al. Patients with peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. European Heart Journal. 2009; 30 (2): 192-201. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn534
28. Bhatt D.L., Flather M.D., Hacke W., et al. Patients With Prior Myocardial Infarction, Stroke, or Symptomatic Peripheral Arterial Disease in the CHARISMA Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2007; 49 (19): 1982-1988. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.03.025
29. Khorana A.A., McCrae K.R., Milentijevic D., et al. Current practice patterns and patient persistence with anticoagulant treatments for cancer-associated thrombosis. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2017; 30 (1): 14-22. DOI: https://doi.org/10.1002/rth2.12002
30. Algra A., Tangelder M.J., Lawson J.A., Eikelboom B.C. Interpretation of Dutch BOA trial. Dutch Bypass Oral anticoagulants or Aspirin study group. Lancet. 2000; 355 (9210): 1186-1187. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)72267-4
31. Johnson W.C., Williford W.O. Benefits, morbidity, and mortality associated with long-term administration of oral anticoagulant therapy to patients with peripheral arterial bypass procedures: a prospective randomized study. Journal of Vascular Surgery. 2002; 35 (3): 413-421. DOI: https://doi.org/10.1067/mva.2002.121847
32. Prins M.H., Lensing A.W., Brighton T.A., et al. Oral rivaroxaban versus enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic venous thromboembolism in patients with cancer (EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-PE): a pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials. Lancet Haematology. 2014; 1 (1): 37-46. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(14)70018-3
33. Bonaca M.P., Bauersachs R.M., Anand S.S., et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. New England Journal of Medicine. 2020; 382 (21): 1994-2004. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2000052
34. Steffel J., Eikelboom J.W., Anand S.S., et al. The COMPASS trial: net clinical benefit of low-dose rivaroxaban plus aspirin as compared with aspirin in patients with chronic vascular disease. Circulation. 2020; 142 (1): 40-48. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.046048
35. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10117): 219-229. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32409-1
36. Kaplovitch E., Eikelboom J.W., Dyal L., et al. Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of the COMPASS Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiology. 2021; 6 (1): 21-29. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.4390
37. Capell W.H., Bonaca M.P., Nehler M.R., et al. Rationale and Design for the Vascular Outcomes Study of ASA Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease (VOYAGER PAD). American Heart Journal. 2018; 199: 83-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2018.01.011
38. Debus E.S., Nehler M.R., Govsyeyev N., et al. Effect of Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Peripheral Artery Disease Undergoing Surgical Revascularization: Insights From the VOYAGER PAD Trial. Circulation. 2021; 144 (14): 1104-1116. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.121.054835
39. Bovill E.G., Terrin M.L., Stump D.C., et al. Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator, heparin, and aspirin for acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI), Phase II Trial. Annals of Internal Medicine. 1991; 115 (4): 256-265. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-115-4-256
40. Ioannidis J.P.A. Why Most Clinical Research Is Not Useful. PLOS Medicine. 2016; 13 (6): e1002049. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002049
41. Hiatt W.R., Bonaca M.P., et al. Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Artery Disease Lower Extremity Revascularization: Impact of Concomitant Clopidogrel on Efficacy and Safety. Circulation. 2020; 142 (23): 2219-2230. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.050465
42. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal. 2020; 41 (2): 255-323. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486
43. Frank U., Nikol S., Belch J., et al. ESVM Guideline on peripheral arterial disease. Vasa. 2019; 48 (Suppl. 102): 1-79. DOI: https://doi.org/101024/0301-1526/a000834
44. Aboyans V., Bauersachs R., Mazzolai L., et al. Antithrombotic therapies in aortic and peripheral arterial diseases in 2021: a consensus document from the ESC working group on aorta and peripheral vascular diseases, the ESC working group on thrombosis, and the ESC working group on cardiovascular pharmacotherapy. European Heart Journal. 2021; 42 (39): 4013-4024. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab390