Введение
Развитие молекулярной генетики и результаты, полученные в ходе секвенирования генома, подвигли ученых на поиск генов и их вариантов, отвечающих за механизмы возникновения различных заболеваний. В настоящее время известно более 6000 так называемых генетических болезней, разнообразных по своим проявлениям. В их основе лежат нарушения наследственной информации (качественных либо количественных изменений) или мутации, которые по локализации могут быть хромосомными, генными (моногенными и полигенными), митохондриальными, а по типу наследования - аутосомными (доминантными либо рецессивными) и сцепленными с полом (с X- и Y-хромосомами). К наиболее распространенным генетическим заболеваниям относят дальтонизм, фенилкетонурию, муковисцидоз, гемофилию, синдром Дауна и пр. Моногенные болезни, связанные с точечными мутациями ядерной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), наследуются по законам Менделя, их механизмы лучше изучены, и большинство из них встречаются в популяции довольно редко. Полигенные болезни или, как ранее они назывались, болезни с наследственной предрасположенностью передаются сложно. К таким заболеваниям относятся рак, сахарный диабет (СД), ишемическая болезнь сердца (ИБС), венозные тромбозы и многие другие [1]. Этиология данных заболеваний является многофакторной, патогенез их до конца не ясен и основан на взаимодействии генетических особенностей (как правило, точечных мутаций) и внешних факторов (к примеру, курение, неправильное питание и пр.).
В 1990 г. нашими соотечественниками Е.В. Балановской и соавт. был предложен новый раздел популяционной генетики - этногенетика, изучающий генофонды, т. е. генетическую историю человечества на основании исследования гаплогрупп ДНК. Гаплогруппы ДНК представляют собой совокупность неизмененных нуклеотидов, имеющих общего предка мужского пола, у которого произошла мутация, унаследованная в дальнейшем его потомками и передаваемая в течение нескольких тысяч лет без изменений [2]. Известно, что некоторые популяции подвержены более высокому риску заболеваемости определенной патологией. Тяжелое прогрессирующее заболевание артерий головного мозга (болезнь моя-моя) крайне редко встречается в странах Европы, в то время как в Японии отмечено наибольшее число случаев [3]. Венозная патология, к примеру варикозная болезнь, преимущественно распространена в странах Европы и Северной Америки, а среди азиатского населения наблюдается весьма редко [4]. Также многочисленные исследования установили гендерные различия в риске возникновения некоторых полигенных заболеваний. Так, ожирение и сахарный диабет, варикозная болезнь чаще встречаются среди женщин, тогда как атеросклероз и ИБС, напротив, более характерны для мужчин [5, 6].
Истинные причины различий пока неизвестны, возможно, они частично связаны с преимущественным влиянием внешних факторов (курение, стресс, неправильное питание и др.). Выявленные в многочисленных исследованиях гендерные различия в предрасположенности к ряду полигенных заболеваний (СД, варикозная болезнь, ИБС и др.), а также особенности их распространенности в разных популяциях побудили ученых к анализу гаплогрупп ДНК не только в качестве маркеров миграции человечества, но и как предрасполагающих факторов риска различных патологических состояний. Стоит отметить, что в данном обзоре этнические группы рассматриваются не в рамках культурно-бытовой и географической принадлежности, а в контексте гаплогрупп.
Гаплогруппы подразделяются на митохондриальные (мт-ДНК) и Y-хромосомные (Y-ДНК). Y-ДНК является прямой отцовской линией, а мт-ДНК - прямой материнской линией. Идентификация двуаллельных однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) способствовала классификации гаплогрупп отдельно для мт-ДНК и Y-ДНК. У Y-хромосомы существует 18 основных мутационных кластеров (или кладов), которые делятся на гаплогруппы. Гаплогруппы обозначаются латинскими буквами от A до R и нумеруются цифрами, "дерево гаплогрупп" обновляется ежеквартально. Благодаря своим свойствам Y-хромосома в большей степени, чем мт-ДНК, предрасположена к популяционной вариабельности, за счет чего преимущественно гаплогруппы Y-хромосомы используются этногенетиками в качестве референтных маркеров при оценке принадлежности к определенному этносу. На основе вариантов гаплогрупп Y-ДНК учеными составлены карты этнической структуры популяций [7]. Такие особенности Y-хромосомы побудили нас к детальному анализу литературных данных, посвященных изучению связи полигенных заболеваний с Y-хромосомой и гаплогруппами Y-ДНК.
Строение Y-хромосомы
Комплексное секвенирование Y-хромосомы впервые было завершено H. Skaletsky et al. в 2003 г. Полученные результаты остаются в значительной степени актуальными и сегодня [8]. Y-хромосома является самой маленькой хромосомой, которая состоит из 2-3% гаплоидного генома и может содержать от 70 до 200 генов, кодирующих, по разным данным, 23-27 белков. Гены Y-хромосомы в основном участвуют в определении пола, фертильности и развитии мужчин. Специфичная для мужчин область Y-хромосомы (MSY) составляет 95% ее длины [9]. Из-за отсутствия пересечения с X-хромосомой MSY передается без изменений от отца к сыну во всех поколениях [7, 9]. Ключевыми на Y-хромосоме становятся ген SRY, отвечающий за развитие яичек, и ген AZF, обеспечивающий нормальное формирование сперматозоидов. Мутации в этих генах способны приводить к мужскому бесплодию [10, 11]. В ходе эволюции многие холандрические гены были утрачены.
Распространенность гаплогрупп Y-ДНК в популяции человечества
Благодаря своим уникальным особенностям Y-хромо- сома отвечает не только за принадлежность к мужскому полу, но и считается эффективным инструментом для изучения древних миграций человечества и генофонда современных популяций [2, 10]. В последние годы в мире широко изучаются гаплогруппы Y-хромосомы. В 2002 г. Консорциум Y-хромосомы (The Y-Chromosome Consortium) сопоставил все информативные SNP, обнаруженные ранее, и представил филогенетическое древо, утвердив универсальную номенклатуру для каждой распознанной гаплогруппы [12]. Распространенность Y-гаплогрупп в общемировой популяции человечества достаточно вариабельна и имеет выраженные национальные особенности [2, 10].
На территории Российской Федерации наиболее часто выявляются следующие гаплогруппы: R1a - 30-60% (славяне), затем следуют N1 - 10-35% (финно-угры) и I1 - 12% (норманны, скандинавы), меньше всего отмечаются гаплогруппы R1b - 7% (кельты) и E1b - 3% (средиземноморцы). В зависимости от региона России встречаемость гаплогрупп вариабельна. Так, на юге РФ гаплогруппа R1a наблюдается среди 50% населения, тогда как N1с (финно-угры) только в 10%. Напротив, на севере России (до 1990 г.) распространенность гаплогруппы N1с была в 3 раза выше, чем на юге (до 30%) [2]. В Европе гаплогруппа R1a является характерной для востока, а R1b преобладает на западе [13]. Гаплогруппа R1a широко фиксируется в популяции и имеет свои подгруппы как в Европе, так и в Азии. Предполагается, что данная гаплогруппа прибыла в Европу более 20 000 лет назад [13, 14]. В настоящее время европейских представителей гаплогруппы R1a наиболее часто можно найти в Восточной Европе, причем в разных популяциях количество вариаций превышает 20% [15]. Группа ученых из Лейденского университета (г. Лейден, Нидерланды) во главе с H.G. Haan et al. обследовали 3742 мужчины на 13 основных европейских Y-гаплогрупп, из которых в более 98% случаев обнаружили 6 гаплогрупп (R1b, I, R1a, J, E и G). Самыми распространенными были R1b и I гаплогруппы в 59 и 25% случаев соответственно. Гаплогруппы R1a и E встречались лишь в 5 и 4,5% соответственно [16].
Y-хромосома и заболевания
Длительный период функция определения мужского пола Y-хромосомой оставалась единственной областью научного интереса. В последнее время возросло внимание к так называемым "Y-связанным" признакам и к болезням, ассоциированным с ними [17]. Произошел стремительный поворот в отношении биологической значимости Y-хромосомы в реализации полигенных заболеваний человека. Учеными были сделаны открытия, подтверждающие плейотропный эффект генов (способность одного гена влиять на несколько фенотипических признаков), расположенных на Y-хромосоме.
В ранних исследованиях с экспериментальными животными и позднее с людьми было установлено, что SRY - основной ген, определяющий пол, экспрессируется не только в яичках, но также в почках, надпочечниках и тканях периферической и центральной нервной системы [7]. Несмотря на то что в проекте "Геном человека" утверждалось, что Y-хромосома в большей степени несет "мусорную", т. е. некодирующую ДНК, и лишь небольшое количество генов кодирует белки, обнаружение того, что более половины активных генов экспрессируется в негонадных тканях всего организма, дало толчок к исследованию восприимчивости мужчин к различным полигенным заболеваниям [17].
Наиболее интересные результаты получены в отношении сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые M.E. Turner et al. выдвинули теорию причастности Y-хромосомы к регуляции сердечно-сосудистой системы [18]. Первое исследование на животных, определившее связь между Y-хромосомой и кардиоваскулярными фенотипами, опубликовали D.L. Ely и M.E. Turner в 1990 г. [19]. Авторы создали консомные штаммы крыс со спонтанной гипертензией и показали, что на Y-хромосоме имеются значимые локусы регуляции артериального давления. Позже в других экспериментальных работах с грызунами было установлено влияние вариабельности Y-хромосомы на ассоциированные с гипертонической болезнью признаки, такие как чувствительность к соли, отложение коронарного коллагена, обмен почечного норадреналина и пр. [20].
В исследовании D.L. Ely et al. выявлено, что симпатическая нервная система регулирует артериальное давление опосредованно через Y-хромосому [21]. В экспериментальных работах была также обнаружена значимая связь между Y-хромосомой и ренин-ангиотензиновой системой [22]. A. Milsted et al. доказали, что SRY является фактором транскрипции, который регулирует промоторные области генов, кодирующих ангиотензиноген, ренин-ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) и АПФ-2, известные своими ключевыми ролями в регуляции артериального давления [23]. Недавние исследования показали, что особенности Y-хромосомы определяют восприимчивость к аутоиммунным заболеваниям, а также влияют на липопротеиновый профиль [24]. L.K. Case et al. обнаружили, что повышенный риск заболеваний коронарных артерий не зависел от традиционных факторов риска, таких как ожирение и курение. Их исследование продемонстрировало ключевую роль воспаления и иммунитета в развитии гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с Y-хромосомой [25].
Таким образом, накопленные данные дают возможность предположить, что линия Y-хромосомы может быть одним из самых сильных генетических маркеров сердечно-сосудистых заболеваний [20, 26].
Y-хромосома, гаплогруппы и полигенные заболевания
Наличие полового диморфизма и популяционных различий, а также значимая роль вариабельности генов мт-ДНК и Y-ДНК в патогенезе ряда полигенных заболеваний побудили ученых к анализу ассоциативных связей с носительством определенных гаплогрупп. Так, одни из первых филогенетических работ были посвящены изучению сердечно-сосудистой патологии. Группа ученых во главе с F.J. Charchar et al. проводила исследование в 2 британских когортах (BHF-FHS и WOSCOPS) и установила, что одна из наиболее распространенных европейских гаплогрупп Y-хромосомы - гаплогруппа I связана с 50% увеличением риска заболеваний коронарных артерий и с более высокой частотой возникновения ИБС по сравнению с другими гаплогруппами [27].
Полученные результаты были сопоставимы в обоих исследованиях, при этом отношение шансов для гаплогруппы I при ИБС составило 1,75 (95% CI: 1,20-2,54, p=0,004) в BHF-FHS и 1,45 (95% CI: 1,08-1,95, p=0,012) в WOSCOPS. В том же исследовании WOSCOPS было показано, что вероятность кардиоваскулярной патологии у носителей гаплогруппы I не связана с такими традиционными факторами риска, как гипертония, дислипидемия, ожирение, сахарный диабет, повышенный уровень С-реактивного белка, потребление алкоголя или курение [22]. Ученые предположили, что повышение риска развития ИБС и атеросклеротического поражения коронарных артерий у носителей гаплогруппы I происходит на фоне усиления воспаления и подавления адаптивного иммунитета [28]. Подтверждение доминирующего носительства гаплогруппы I среди пациентов с ИБС у мужчин побудило ученых к поиску дальнейших ассоциаций Y-гаплогрупп c другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе с гипертонической болезнью [20].
Так, греческие ученые K. Voskarides et al. установили наибольшую распространенность гипертонической болезни у пациентов с гаплогруппой К [29]. Авторы изучали связь гаплогрупп Y-ДНК с атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей среди киприотов-греков. Из 5 основных гаплогрупп у 67% встречались 2 - J и K. Стоит отметить, что гаплогруппа K была также связана с 50% увеличением риска атеросклероза бифуркации бедренной артерии по сравнению с другими гаплогруппами. Интересно, что гаплогруппа I, которая отмечена британскими учеными в качестве маркера риска ИБС, среди киприотов встречалась всего у 2,4% [29]. Примечательно, что гаплогруппа I была связана с более высоким риском злокачественных новообразований, в том числе высокоспецифичных, обусловленных синдромом приобретенного иммунодефицита, таких как саркома Капоши [30]. Напротив, голландские ученые в своей работе не выявили каких-либо различий между Y-гаплогруппами и гистологическими характеристиками атеросклеротических бляшек или образцов тканей аневризм, собранных из сонных артерий у прооперированных мужчин [31]. Также не найдено значимой ассоциации типичных Y-гаплогрупп с риском сердечно-сосудистых заболеваний среди польских и японских мужчин [32].
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) также относятся к полигенным заболеваниям с мультифакторной этиологией. ВТЭО - достаточно распространенная патология в общемировой популяции и встречается в среднем 1 на 1000 случаев в год. В целом ВТЭО чаще наблюдается среди афроамериканцев и реже среди азиатов и коренных американцев [33]. Частота венозных тромбозов на территории Российской Федерации сопоставима со средними показателями, характерными для европейцев, но с некоторыми особенностями для разных регионов России [34]. Такая вариабельность заболеваемости ВТЭО наводит на мысль о возможной предрасположенности определенных этносов к риску венозной патологии. Распределение заболеваемости между полами в среднем носит равнозначный характер. Однако некоторые исследования продемонстрировали, что при исключении репродуктивного фактора риск возникновения ВТЭО становится в 2 раза выше среди мужчин по сравнению с женщинами [16]. К тому же, по данным датского регистра близнецов, венозный тромбоз наблюдается чаще среди близнецов мужского пола, чем среди женщин-близнецов, что предполагает потенциальную связь риска ВТЭО с Y-хромосомой [35]. Вариабельность гаплогрупп Y-ДНК при венозных тромбозах до настоящего момента изучена лишь в одном крупном исследовании. Ученые во главе с H.G. Haan et al. не выявили четкой ассоциации между основными Y-гаплогруппами и риском первичного ВТЭО у мужчин, проживающих в Северо-Западном регионе Европы. Но носительство гаплогруппы E было связано с повышенным риском идиопатического ВТЭО по сравнению с носителями гаплогруппы R1b (OR=1,49, 95% CI: 0,96-2,30). К тому же гаплогруппа Е более характерна для пациентов с тромбоэмболией легочной артерии и при рецидиве тромбоза. Самая низкая частота рецидива фиксировалась у носителей гаплогруппы R1a [16]. В отличие от исследования британской когорты, в котором была установлена достоверная связь между гаплогруппой I и повышенным риском ИБС, в работе H.G. Haan et al. не установлено аналогичной взаимосвязи гаплогруппы I с венозной предрасположенностью, что может быть косвенно объяснено различиями в механизме артериальных и венозных тромбозов [16, 27].
Эти 2 первых крупных исследования, рассматривающие вопросы этногенетики и этиологии полигенных заболеваний в общем контексте, показали некоторые закономерности. Однако ограничение данных работ прежде всего связано с выраженной географической вариабельностью Y-гаплогрупп на территории Европы.
Гаплогруппы Y-хромосомы и механизм патогенеза заболеваний
Известно, что гаплогруппы Y-хромосомы определяются геномными вариантами, расположенными в межгенных участках ДНК, которые напрямую не кодируют белки и, следовательно, их непосредственное участие в патогенезе заболеваний выглядит маловероятным. Наблюдаемая в многочисленных исследованиях, описанных выше, связь между гаплогруппой и заболеваниями сегодня не имеет четкого научного обоснования и подлежит дискуссии.
Гипотетически геномный вариант, определяющий гаплогруппу, может быть расположен в близости с каким-либо геном на Y-хромосоме, непосредственно играющим роль в развитии заболевания. В сравнении с остальными ядерными хромосомами Y-хромосома содержит наименьшее число генов, подавляющее число которых было классифицировано как псевдогены, без функционального значения. Только 27 генов, расположенных на Y-хромосоме, являются белок-кодирующими, причем 9 из них не имеют выраженной тканеспецифичной экспрессии и потенциально могут быть непосредственно связаны с той или иной патологией [7]. Другим потенциальным источником генетической изменчивости, которая может быть напрямую вовлечена в патогенетические процессы, служат 109 генов длинных и коротких, не кодирующих рибонуклеиновую кислоту (РНК), расположенных на Y-хромосоме. Несмотря на то что вариабельность в этих генах не способна приводить к изменению аминокислотной последовательности белка и соответственно его функциональной активности, молекулы некодирующей РНК потенциально могут оказывать влияние на экспрессию других белок-кодирующих генов и тем самым контролировать различные нарушения молекулярных механизмов, приводящих к развитию того или иного заболевания.
Но наиболее вероятным объяснением экспериментально наблюдаемой связи гаплогрупп Y-хромосомы с предрасположенностью к различным полигенным заболеваниям может быть корреляция гаплогруппы с патогенными аутосомными геномными вариантами. Для многих аутосомных геномных вариантов характерно этноспецифическое распределение аллельных частот, которое может совпадать и с частотой гаплогруппы в популяции. К примеру, гаплогруппа I ассоциирована с большей скоростью прогрессии заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов и больше распространена на севере Европы, чем на юге. В то же время классическая геномная детерминанта - мутация гена CCR5del32, расположенного на коротком плече 3-й хромосомы, которая непосредственно связана с устойчивостью к ВИЧ-инфекции и пониженной скоростью и прогрессией, также имеет соответствующее географическое распределение частоты встречаемости [30]. В отношении полигенных заболеваний особенно велика вероятность совместного наследования патогенных аутосомных вариантов, имеющих этническую специфичность, с гаплогруппой Y-хромосомы. В таком случае гаплогруппа выступает генетическим маркером предрасположенности к заболеванию, хотя непосредственно роли в патогенезе и не играет. Однако для подтверждения той или иной гипотезы требуются дополнительные исследования.
Заключение
Данные ассоциативных исследований выявили потенциальную роль генетической изменчивости Y-хромосомы в определении мужского здоровья и восприимчивости к сложным заболеваниям. Отечественными и зарубежными учеными-этнологами и генетиками активно изучается вариабельность гаплогрупп Y-ДНК во многих странах мира, в том числе в рамках международного проекта "Геном человека". Однако филогенетический анализ в значительной степени ограничен из-за многонациональных популяций и вследствие выраженной внутренней и внешней миграции населения. Тем не менее ясно, что будущие исследования должны использовать возможности этногенетических методов для изучения потенциального вклада гаплогрупп Y-хромосомы в патогенез полигенных заболеваний с половым диморфизмом, таких как атеросклероз и венозный тромбоз.
Литература
1. Jackson M., Marks L., May G.H.W., Wilson J.B. The genetic basis of disease. Essays in Biochemistry. 2018; 62 (5): 643-723. DOI: https://doi.org/10.1042/EBC20170053
2. Балановская Е.В., Рычков Ю.Г. Этническая генетика: этногеографическое разнообразие генофонда народов мира. Генетика. 1990; 26 (1): 114-121.
3. Kim J.S. Moya-Moya disease: epidemiology, clinical deatures, and diagnosis. Journal of Stroke. 2016; 18 (1): 2-11. DOI: https://doi.org/10.5853/jos.2015.01627
4. Селиверстов Е.И., Авакъянц И.П., Никишков А.С., Золотухин И.А. Эпидемиология хронических заболеваний вен. Флебология. 2016; 10 (1): 35. DOI: https://doi.org/10.17116/flebo201610135-42
5. Wang Y., O’Neil A., Jiao Y., et al. Sex differences in the association between diabetes and risk of cardiovascular disease, cancer, and all-cause and cause-specific mortality: a systematic review and meta-analysis of 5,162,654 participants. BMC Medicine. 2019; 17 (1): 136. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-019-1355-0
6. Peters S.A.E., Carcel C., Millett E.R.C., Woodward M. Sex differences in the association between major risk factors and the risk of stroke in the UK Biobank cohort study. Neurology. 2020; 95 (20): 2715-2726. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.000000000001098
7. Parker K., Erzurumluoglu A.M., Rodriguez S., The Y. Chromosome: a complex locus for genetic analyses of complex human traits. Genes (Basel). 2020; 11 (11): 1273. DOI: https://doi.org/10.3390/genes11111273
8. Skaletsky H., Kuroda-Kawaguchi T., Minx P.J., et al. The male-specific region of the human Y-chromosome is a mosaic of discrete sequence classes. Nature. 2003; 423 (6942): 825-837. DOI: https://doi.org/10.1038/nature01722
9. Jobling M.A., Tyler-Smith C. Human Y-chromosome variation in the genome-sequencing era. Nature Reviews Genetics. 2017; 18 (8): 485-497. DOI: https://doi.org/10.1038/nrg.2017.36
10. Erzurumluoglu A.M., Baird D., Richardson T.G., et al. Using Y-chromosomal haplogroups in genetic Association Studies and Suggested Implications. Genes (Basel). 2018; 9 (1): 45. DOI: https://doi.org/10.3390/genes9010045
11. Kamiński P., Baszyński J., Jerzak I., et al. External and genetic conditions determining male infertility. International Journal of Molecular Sciences. 2020; 21 (15): 5274. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms2115 527411-13
12. Y-Chromosome Consortium. A nomenclature system for the tree of human Y-chromosomal binary haplogroups. Genome Research. 2002; 12 (2): 339-348. DOI: https://doi.org/10.1101/gr.217602
13. Grochowalski Ł., Jarczak J., Urbanowicz M., et al. Y-chromosome genetic analysis of modern polish population. Frontiers in Genetics. 2020; 11: 567309. DOI: https://doi.org/10.3389/fgene.2020.567309
14. Lall G.M., Larmuseau M.H.D., Wetton J.H., et al. Subdividing Y-chromosome haplogroup R1a1 reveals Norse Viking dispersal lineages in Britain. European Journal of Human Genetics. 2021; 29: 512-523. DOI: https://doi.org/10.1038/s41431-020-00747-z
15. Underhill P.A., Poznik G.D., Rootsi S., et al. The phylogenetic and geographic structure of Y-chromosome haplogroup R1a. European Journal of Human Genetics. 2015; 23 (1): 124-131. DOI: https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.50
16. de Haan H.G., van Hylckama Vlieg A., van der Gaag K.J., et al. Male-specific risk of first and recurrent venous thrombosis: a phylogenetic analysis of the Y-chromosome. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2016; 14 (10): 1971-1977. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.13437
17. Maan A.A., Eales J., Akbarov A., et al. The Y-chromosome: a blueprint for men’s health? European Journal of Human Genetics. 2017; 25 (11): 1181-1188. DOI: https://doi.org/10.1038/ejhg.2017.128
18. Turner M.E., Ely D., Prokop J., Milsted A. Sry, more than testis determination? American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2011; 301 (3): 561-571. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpregu.00645.2010
19. Ely D.L., Turner M.E. Hypertension in the spontaneously hypertensive rat is linked to the Y-chromosome. Hypertension. 1990; 16 (3): 277-281. DOI: https://doi.org/10.1161/01.hyp.16.3.277
20. Khan S.I., Andrews K.L., Jennings G.L., et al. Y-chromosome, hypertension and cardiovascular disease: is inflammation the answer? International Journal of Molecular Sciences. 2019; 20 (12): 2892. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms20122892
21. Ely D., Caplea A., Dunphy G., et al. Spontaneously hypertensive rat Y-chromosome increases indexes of sympathetic nervous system activity. Hypertension. 1997; 29 (2): 613-618. DOI: https://doi.org/10.1161/01.hyp.29.2.613
22. Sampson A.K., Andrews K.L., Graham D., et al. Origin of the Y-chromosome influences intrarenal vascular responsiveness to angiotensin I and angiotensin (1-7) in stroke-prone spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2014; 64 (6): 1376-1383. DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.03756
23. Milsted A., Underwood A.C., Dunmire J., et al. Regulation of multiple renin-angiotensin system genes by Sry. Journal of Hypertension. 2010; 28 (1): 59-64. DOI: https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e328332b88d
24. Zore T., Palafox M., Reue K. Sex differences in obesity, lipid metabolism, and inflammation-A role for the sex chromosomes? Molecular Metabolism. 2018; 15: 35-44. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmet. 2018.04.003
25. Case L.K., Wall E.H., Dragon J.A., et al. The Y-chromosome as a regulatory element shaping immune cell transcriptomes and susceptibility to autoimmune disease. Genome Research. 2013; 23 (9): 1474-1485. DOI: https://doi.org/10.1101/gr.156703.113
26. Qi Y., Wang X., Li W., et al. Pseudogenes in cardiovascular disease. Frontiers in Molecular Biosciences. 2021; 7: 622540. DOI: https://doi.org/10.3389/fmolb.2020.622540
27. Charchar F.J., Bloomer L.D., Barnes T.A., et al. Inheritance of coronary artery disease in men: an analysis of the role of the Y-chromosome. Lancet. 2012; 379 (9819): 915-922. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(11)61453-0
28. Eales J.M., Maan A.A., Xu X., et al. Human Y-chromosome exerts pleiotropic effects on susceptibility to Atherosclerosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2019; 39 (11): 2386-2401. DOI: https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.119.312405
29. Voskarides K., Hadjipanagi D., Papazachariou L., et al. Evidence for contribution of the Y-chromosome in atherosclerotic plaque occurrence in men. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2014; 18 (8): 552-556. DOI: https://doi.org/10.1089/gtmb.2014.0020
30. Sezgin E., Lind J.M., Shrestha S., et al. Association of Y-chromosome haplogroup I with HIV progression, and HAART outcome. Human Genetics. 2009; 125 (3): 281-294. DOI: https://doi.org/10.1007/s00439-008-0620-7
31. Haitjema S., van Setten J., Eales J., et al. Genetic variation within the Y-chromosome is not associated with histological characteristics of the atherosclerotic carotid artery or aneurysmal wall. Atherosclerosis. 2017; 259: 114-119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.02.011
32. Case L.K., Teuscher C. Y-genetic variation and phenotypic diversity in health and disease. Biology of Sex Differences. 2015; 6: 6. DOI: https://doi.org/10.1186/s13293-015-0024-z
33. Ortel T.L., Neumann I., Ageno W., et al. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Blood Advances. 2020; 4 (19): 4693-4738. DOI: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2020001830
34. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Флебология. 2015; 4 (2): 10-17.
35. Larsen T.B., Sørensen H.T., Skytthe A., et al. Major genetic susceptibility for venous thromboembolism in men: a study of Danish twins. Epidemiology. 2003; 14 (3): 328-332.