Conservative treatment of patients after peripheral arterial reconstruction for chronic critical limb ischemia
AbstractBackground. Conservative management of patients after reconstructive vascular operations remains an important and widely discussed problem of modern medicine.
Objective. This study was aimed at evaluating efficacy and safety of combined administration of aspirin and low-dose rivaroxaban in patients with atherosclerosis who underwent reconstructive operations on arteries below the inguinal ligament for chronic critical lower limb ischemia.
Patients and methods. Our prospective cohort study included a total of 182 patients with atherosclerosis and chronic critical lower limb ischemia. The patients’ age ranged from 40 to 95 years (mean age 65.3±8.1 years). The period of the study was from 2018 to 2021. All patients underwent femoropopliteal bypass graft surgery with a distal anastomosis both above and below the knee-joint fissure, with either a reversed autovein or a synthetic graft used as a shunt. The patients were divided into 4 groups depending on the type of operation and prescribed therapy in the postoperative period. Control was carried out by means of clinical examination and duplex ultrasound angioscanning of lower-limb arteries after 30 days, as well as at 3, 6 and 12 postoperative months.
Results. An unfavorable clinical outcome was defined as the development of either single or various combinations of such conditions as acute limb ischemia, major amputation, shunt thrombosis, acute myocardial infarction, acute cerebrovascular accident, cardiovascular death. They were reveled in the remote period after surgery (from 30 days to 12 month) in 4 (8.3%) Group 1 patients, 6 (13.6%) Group 2 patients, 6 (13.3%) Group 3 patients and in 11 (24.4%) Group 4 patients. Besides, there was 1 (2.6%) major gastrointestinal bleeding in Group 2, with no significant hemorrhagic events revealed in other groups (p=NS).
Conclusion. Low-dose rivaroxaban combined with aspirin proved effective in preventing major adverse limb events and safe as to hemorrhagic complications compared with a combination of aspirin and clopidogrel in patients after revascularization of lower extremities for chronic critical limb ischemia.
Funding. The study had no financial support.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Authors’ contribution. Study conception and design – Virgansky A.O., Panfilov V.A., Muravyov M.N.; data collection and handling – Muravyov M.N., Romanenko K.V.; statistical processing – Muravyov M.N.; draft manuscript preparation – Muravyov M.N., Panfilov V.A.; manuscript revision – Virgansky A.O., Panfilov V.A., Kuznetsov M.R.
For citation: Muravyov M.N., Panfilov V.A., Romanenko K.V., Kuznetsov M.R., Virgansky A.O. Conservative treatment of patients after peripheral arterial reconstruction for chronic critical limb ischemia. Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2025; 31 (1): 76–85. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2025-31-1-76-85
Keywords: peripheral artery atherosclerosis; critical lower limb ischemia; femoropopliteal bypass; lower limb amputation; anticoagulants; antiplatelet drugs
Введение
Одной из самых частых причин смертности и инвалидизации во всем мире на протяжении многих лет остаются кардиоваскулярные заболевания, основную роль в развитии которых играет атеросклероз [1-3]. По данным РОССТАТа, с 2000 по 2019 г. отмечается неуклонный рост числа пациентов с впервые установленной патологией сердечно-сосудистой системы. В 2019 г. выявлено свыше 5 млн новых случаев. По состоянию на 2020 г. от патологии сердечно-сосудистой системы в России умерли свыше 900 тыс. человек, из которых основная масса приходится на ишемическую болезнь сердца (ИБС) [4]. В структуре инвалидизирующих заболеваний кардиоваскулярная патология занимает уверенное второе место, уступая лишь злокачественным новообразованиям (167 тыс. против 197 тыс). Атеросклерозом артерий нижних конечностей страдают более 200 млн человек [1]. В популяции людей старше 60 лет частота встречаемости симптомного атеросклероза артерий нижних конечностей, по данным M.H. Criqui et al., составляет от 8,6 до 24,2% среди женщин и от 5,5 до 24,7% среди мужчин [5].
Аспекты консервативного лечения пациентов с ИБС, патологией сосудов церебрального бассейна тщательным образом изучены в рамках обширных многоцентровых исследований и нашли отражение в актуальных клинических рекомендациях [6-9]. Современные тенденции и подходы к лечению пациентов с периферическим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции на артериях, многие годы остаются дискутабельными. Применение клопидогрела у пациентов после открытых вмешательств на периферических артериях является объектом активного изучения. Так, при проведении исследования CASPAR-Trial (Clopidogrel and Acetylsalicylic Acid in Bypass Surgery for Peripheral Artery Disease), в котором изучалось влияние двойной антиагрегантной терапии (комбинация ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела в стандартной дозировке) после реконструкций артерий берцового сегмента, значимого отличия частоты тромбозов, необходимости в повторных вмешательствах и ампутаций конечности по сравнению с монотерапией ацетилсалициловой кислотой не продемонстрировано. При дополнительном анализе групп выявлено преимущество двойной антиагрегантной терапии (ДААТ) среди пациентов, у которых в качестве пластического материала для реконструкции использовался синтетический протез - частота тромбоза реконструкции в группе пациентов, получавших монотерапию ацетилсалициловой кислотой, составила 66 наблюдений, при приеме ДААТ - 28 [p=0,025, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,45-0,95]. В то же время частота "больших" геморрагических осложнений (согласно критериям GUSTO) была выше в группе ДААТ - 2,1 vs 1,2% (p=NS) [10].
Появление прямых оральных антикоагулянтов стало поводом для дальнейших исследований.
Одной из первых попыток доказать эффективность современных антикоагулянтов в снижении частоты смертности от инфаркта миокарда, ишемического инсульта стали исследования APPRAISE [11]. В двухфазных рандомизированных двойных слепых исследованиях APPRAISE-1 и APPRAISE-2 изучали пациентов, перенесших острый коронарный синдром, которым рекомендован прием апиксабана после периферических артериальных реконструкций. Изучение схемы приема апиксабана 10 мг 2 раза в сутки + ДААТ и апиксабана 20 мг/сут + ДААТ прекращено досрочно в связи с избыточной частотой кровотечений [12]. Вероятнее всего, это обусловлено высокой дозировкой антикоагулянтного препарата.
Своеобразным "прорывом" в подходе к лечению пациентов с атеросклерозом артерий стало исследование COMPASS - масштабное международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включившее 27 395 пациентов с атеросклеротическим поражением артериального русла (подтвержденная ИБС, атеросклероз артерий нижних конечностей или их сочетание). Установлено, что использование комбинации ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/сут в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой приводило к уменьшению общей смертности от любых причин на 23% [отношение рисков (ОР) 0,72 (95% ДИ 0,57-0,90; p=0,005)] [13]. В продолжении исследования COMPASS прицельным изучением группы пациентов, перенесших операции на периферических артериях нижних конечностей, стало исследование VOYAGER PAD, которое закончилось в мае 2020 г. В этом исследовании сравнивали прием изученной схемы ацетилсалициловой кислоты и низких доз ривароксабана. Неблагоприятные события со стороны конечности и/или сердечно-сосудистой системы (острая ишемия конечности, "большая" ампутация, тромбоз шунта, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистая смерть) зарегистрированы у 508 (17,3%) пациентов из группы ривароксабана и у 584 (19,9%) человек контрольной группы (p=0,0085, ОР 0,85; 95% ДИ 0,76-0,96). Относительный риск тромботических событий в группе комбинированной низкодозовой антикоагулянтной терапии в сравнении с монотерапией ацетилсалициловой кислотой был на 15% ниже. Таким образом, пациенты, получающие ривароксабан согласно описанной схеме, имели меньший риск развития острой ишемии нижних конечностей. Отмечено снижение частоты кардиоваскулярных событий при статистически незначимом повышении риска геморрагических осложнений [14].
Цель - оценить клиническую эффективность и безопасность комбинированного приема ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты у пациентов, перенесших реконструктивную операцию на артериях нижних конечностей при хронической критической ишемии конечности.
Материал и методы
Проведено проспективное когортное исследование на базе кафедры факультетской хирургии № 1 лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (Пироговский Университет), а также на базе ГБУЗ ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ. В исследование включены пациенты с симптомным атеросклерозом при развившейся хронической критической ишемии нижних конечностей, которым выполнены реконструктивные операции бедренно-подколенного шунтирования с формированием дистального анастомоза как выше, так и ниже щели коленного сустава с использованием в качестве шунтирующего материала реверсированной аутовены либо синтетического протеза.
Критерии исключения: развитие у пациента клинико-инструментальной картины острой ишемии нижних конечностей, наличие противопоказаний к применению исследуемых препаратов, а также невозможность приема исследуемой комбинации препаратов (например, необходимость приема лечебной дозы антикоагулянтов). Перед операцией всем пациентам выполняли ангиографию артерий нижних конечностей (прямую аортоартериографию либо мультиспиральную компьютерную томографию с контрастным усилением). Контроль течения послеоперационного периода осуществлялся посредством клинического осмотра и дуплексного ультразвукового ангиосканирования артерий нижних конечностей непосредственно после операции, через 30 дней, а также спустя 3, 6 и 12 мес. В послеоперационном периоде пациентам рекомендован прием либо комбинации ацетилсалициловой кислоты (100 мг 1 раз в сутки) и клопидогрела (75 мг 1 раз в сутки), либо ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (100 мг 1 раз в сутки). Оценку приверженности пациента к консервативной терапии осуществляли с использованием дневника приема препаратов, заполняемого пациентом в период всего времени наблюдения (12 мес) (рис. 1).
)
Основными критериями эффективности консервативной терапии в послеоперационном периоде считали: функционирующий шунт, сохранение конечности в ближайшем и отдаленном периоде (отсутствие явлений острой ишемии нижних конечностей, "большой" ампутации конечности), отсутствие неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы (ОИМ и острое нарушение мозгового кровообращения). Безопасность терапии оценивали по эпизодам "больших" кровотечений согласно критериям TIMI.
Статистические методы
Статистический анализ выполнен с использованием программ Microsoft Excel (Microsoft Corp, USA), Statistica 10 (StatSoft, TIBCO, USA) и онлайн-калькулятора VassarStats (open source online project). Результаты представлены в виде количественных и категориальных переменных. Для категориальных переменных применялся тест χ2. В связи с тем что при численном выражении отсутствие или наличие определенного исхода связано с присутствием или отсутствием определенного фактора, в конкретной статистической группе применялся статистический показатель "отношение шансов" (ОШ) с определением 95% ДИ. Данные представлены в виде абсолютных и относительных величин. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. Дизайн исследования показан на рис. 2.
)
Результаты
В исследование включены 182 пациента, 154 (84,7%) мужчины и 28 (15,3%) женщин. У всех больных верифицирован атеросклероз артерий нижних конечностей и установлена степень хронической критической ишемии конечности. Средний возраст составил 65,3±8,1 года (от 40 до 95 лет). Пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от локализации формирования дистального анастомоза (выше или ниже щели коленного сустава) и получаемой таблетированной терапии (комбинации ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки и ацетилсалициловой кислоты 100 мг/сут, либо клопидогрела 75 мг 1 раз в сутки и ацетилсалициловой кислоты 100 мг/сут) в послеоперационном периоде.
Характеристика групп пациентов представлена в табл. 1.
)
Наступление основного клинического события (комбинация одного или нескольких событий: острая ишемия конечности, "большая" ампутация, тромбоз шунта, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, сердечно-сосудистая смерть) в поздний период наблюдения (от 30 дней до 12 мес) отмечалось у 4 (8,3%) пациентов 1-й группы, 6 (13,6%) - 2-й группы, 6 (13,3%) - 3-й группы и 11 (24,4%) - 4-й группы (табл. 2).
)
Анализ Каплана-Майера (кривая частоты развития клинического события) представлен на рис. 3, 4.
)
В течение наблюдения за исследуемыми отмечено одно "большое" кровотечение (2,6%) в желудочно-кишечный тракт во 2-й группе пациентов, в остальных группах значимых геморрагических событий не выявлено (p=NS).
Клиническое наблюдение
Пациентка, 68 лет, поступила в клинику с жалобами на боли в покое в стопе, нарушение сна в течение последних нескольких недель, резко сниженную дистанцию безболевой ходьбы (не более 10 шагов без боли в икроножных мышцах), прогрессирование трофических расстройств пальцев стопы и пяточной области (рис. 5, 6). Пациентка страдает сахарным диабетом 2-го типа, гипертонической болезнью (субкомпенсирован на фоне амбулаторной терапии), в анамнезе инфаркт миокарда (выявлен ретроспективно, к врачам не обращалась). Кардиотропную, сахароснижающую терапию принимала нерегулярно. При дообследовании установлена хроническая окклюзия бедренно-подколенного сегмента.
)
Операция в объеме бедренно-подколенного шунтирования реверсированной аутовеной (большая подкожная вена), ампутация V пальца стопы.
Ближайший и отдаленный послеоперационные периоды протекали без осложнений, клинически - боли покоя купированы на следующий день после операции (рис. 7, 8). В рамках стационарного лечения пациентка получала гепаринотерапию. Выписана из стационара на 7-е сутки после операции. Раневых осложнений не было. В качестве консервативной терапии на амбулаторный этап лечения пациентке назначен прием низких доз ривароксабана (2,5 мг 2 раза в сутки) и ацетилсалициловой кислоты (100 мг/сут однократно); также скорректирована антигипертензивная, кардиотропная, сахароснижающая терапия.
)
)
При дальнейшем наблюдении спустя 30 дней, а также 3, 6 и 12 мес выполнялось контрольное ультразвуковое исследование и проводился клинический контроль. Функция трансплантата (аутовена) была сохранена на протяжении всего периода наблюдения. Пациентка отметила полное отсутствие боли покоя, значительное увеличение дистанции безболевой ходьбы. При контрольном осмотре спустя 6 и 12 мес после операции - полное заживление некрозов пяточной области, послеоперационной культи V пальца. Прием предписанных препаратов пациенткой соблюдался в полном объеме. За период наблюдения каких-либо неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы, а также "больших" и "малых" геморрагических осложнений не отмечено.
Обсуждение
Многие годы "золотым стандартом" консервативного лечения пациентов с периферическим атеросклерозом являлась монотерапия ацетилсалициловой кислотой, также предложены схемы двойной антиагрегантной терапии в комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела. Однако многочисленные работы не затрагивали специфических, но не менее важных вопросов, касающихся особенностей артериальной реконструкции, характера операции, состояния путей оттока и пр. Лишь в последние 5 лет намечены новые перспективные направления для исследования влияния низкодозовой антикоагулянтной терапии. Эта тема является предметом интереса широкого круга специалистов не только за рубежом, но и в отечественной научной среде [15]. Несмотря на неудачу исследований APPRAISE и APPRAISE-2, в которых изучено влияние низких доз апиксабана и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС, параллельно прошедшее исследование COMPASS, а затем и субанализ данного исследования VOYAGER PAD оказались достаточно успешными, что нашло отражение в современных отечественных и западных клинических рекомендациях [15-17].
Во многих исследованиях показана индивидуальная резистентность как к клопидогрелу, так и к остальным препаратам группы ингибиторов P2Y12-рецепторов [18, 19]. Это может быть связано как с особенностью строения рецепторного аппарата тромбоцитарного звена, так и с разной степенью чувствительности этих рецепторов к специфическим ингибиторам. Встречаемость резистентности к клопидогрелу и другим ингибиторам P2Y12-рецепторов, по данным мировой литературы, варьирует в широких диапазонах - от 30 до 45%. Непосредственно двойная резистентность (как к ацетилсалициловой кислоте, так и к клопидогрелу) - до 6% случаев [20, 21]. Стоит отметить, что у ряда пациентов может нарушаться абсорбция препарата из желудочно-кишечного тракта, например, при приеме метатрексата, инсулина или колхицина. Так, по данным исследования RECLOSE, среди более чем 800 пациентов частота устойчивости к двойной антиагренатной терапии составила 6%, а при дальнейшем субанализе групп установлена закономерно более высокая относительная частота тромботических осложнений в этой когорте пациентов в сравнении с "чувствительной" категорией пациентов [22]. По результатам того же исследования резистентность к ДААТ ассоциирована с очень высоким риском тромбоза стента (в данном исследовании речь шла об эндоваскулярной реваскуляризации миокарда) и соответственно высоким риском смерти.
Одним из возможных решений проблемы резистентности к клопидогрелу может быть назначение увеличенной нагрузочной и поддерживающей доз препарата, что также описано в ряде исследований [23-25] с разной степенью эффективности. Данный подход в настоящее время не нашел отражения в европейских, американских и отечественных рекомендациях по кардиологии, сердечно-сосудистой хирургии, в связи с чем не может рассматриваться как рутинное назначение.
Нельзя не отметить некоторую ограниченность с точки зрения категорий и групп пациентов в исследовании VOYAGER PAD. Помимо общезаявленных критериев исключения из исследования (непереносимость препаратов, необходимость приема полной дозы антикоагулянтнов и др.), определенные пациенты могли исключаться из исследования на усмотрение лечащего врача при подозрении на плохой прогностический результат реконструктивного вмешательства. К тому же около половины пациентов из 6,5 тыс. перенесли не только открытую, но и эндоваскулярную операцию. Ряду пациентов на различные сроки к терапии был добавлен клопидогрел. Неясно и общее число пациентов с критической ишемией нижних конечностей. Основную массу пациентов, вошедших в исследование, составили больные со стабильной перемежающейся хромотой. Кроме того, нет подробной статистики исходов в разных группах по выполненным операциям. К примеру, нет разделения на шунтирующие операции выше и ниже щели коленного сустава. Эти и многие другие вопросы остаются предметом дальнейшего изучения.
Нами установлено, что назначение пациентам с хронической критической ишемией нижних конечностей после шунтирующих бедренно-подколенных реконструкций комбинации ацетилсалициловой кислоты и низких доз ривароксабана является эффективной профилактикой состояний, угрожающих потерей конечности (тромбоз реконструкции, острая ишемия конечности). Важно отметить, что статистически значимые различия получены только для комбинированной конечной точки исследования, а по изолированным критериям эффективности значимых различий не получено. Данная особенность может быть объяснена малой выборкой пациентов, а также большим разнообразием сопутствующих заболеваний, различной приверженностью к терапии. Статистически значимых различий в профилактике неблагоприятных событий со стороны сердечно-сосудистой системы между группами не выявлено.
Назначение пациентам в послеоперационном периоде комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела может быть ассоциировано с более высокой частотой развития в послеоперационном периоде случаев острой ишемии с необратимыми изменениями конечности, требующих выполнения "большой" ампутации, в сравнении с пациентами, получавшими после аналогичных реконструкций низкодозовую антикоагулянтную терапию ривароксабаном в комбинации с ацетилсалициловой кислотой. В то же время различий по частоте развития "больших" кровотечений между группами не выявлено, однако определяется несколько бо́льшая частота "малых" геморрагических осложнений у пациентов, принимавших в послеоперационном периоде комбинацию клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты.
Заключение
Комбинация низкой дозы ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты является эффективной профилактикой неблагоприятных событий со стороны конечности, а также безопасной в плане геморрагических осложнений по сравнению с комбинацией ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела у пациентов, перенесших реваскуляризацию нижних конечностей по поводу хронической критической ишемии.
References
1. Fowkes F.G.R., Rudan D., Rudan I., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: A systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382 (9901): 1329–40. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61249-0
2. Global status report on noncommunicable diseases 2010. Geneva Switzerland: World Health Organization. 2011.
3. GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2015; 385 (9963): 117–171. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61682-2
4. Federal State Statistics Service (ROSSTAT) [Electronic resource]. https://rosstat.gov.ru/folder/13721 (in Russian)
5. Criqui M.H., Aboyans V. Epidemiology of Peripheral Artery Disease. Circulation Research. 2015; 116 (9): 1509–26. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.303849
6. Acute myocardial infarction with ST segment elevation electrocardiogram. Clinical guideline. 2020. (in Russian)
7. Acute myocardial infarction without ST segment elevation electrocardiogram. Clinical guideline. 2020. (in Russian)
8. Stable coronary heart disease. Clinical guideline. 2020. (in Russian)
9. Ischemic stroke and transient ischemic attack in adults. Clinical guideline. 2021. (in Russian)
10. Belch J.J.F., Dormandy J. Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial. Journal of Vascular Surgery. 2010; 52 (4): 825–833.e2. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2010.04.027
11. APPRAISE Steering Committee and Investigators; Alexander J.H., Becker R.C., Bhatt D.L., et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: Results of the apixaban for prevention of acute ischemic and safety events (APPRAISE) trial. Circulation. Circulation. 2009; 119 (22): 2877–2885. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.832139
12. Alexander J.H., Lopes R.D., James S., et al. Apixaban with Antiplatelet Therapy after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2011; 365 (8): 699–708. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1105819
13. Eikelboom J.W., Connolly S.J., Bosch J., et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017; 377 (14): 1319–1330. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709118
14. Vanassche T., Verhamme P., Anand S.S., et al. Risk factors and clinical outcomes in chronic coronary and peripheral artery disease: An analysis of the randomized, double-blind COMPASS trial. European Journal of Preventive Cardiology. 2020; 27 (3): 296–307. DOI: https://doi.org/10.1177/2047487319882154
15. Arakelyan V.S. Key aspects of drug therapy in vascular surgery. Angiology and Vascular Surgery. 2021; 27 (4): 17–25. (in Russian)
16. Russian clinical guidelines for the treatment of patients with critical lower limb ischemia. 2023. (in Russian)
17. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., et al. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2019; 69 (6S): 3S–125S.e40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.02.016
18. National guidelines for the diagnosis and treatment of diseases of the arteries of the lower extremities. Clinical guideline. 2019. (in Russian)
19. Graziansky N.A. Antiplatelet therapy in coronary heart disease. Some challenges and achievements. Atherothrombosis. 2010; 1 (4): 1–69. (in Russian)
20. Kuliczkowski W., Witkowski A., Polonski L., et al. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: A position paper of the Working Group on antiplatelet drugs resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society, endorsed by the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2009; 30 (4): 426–35. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn562
21. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A., et al. Incidence and Clinical Impact of Dual Nonresponsiveness to Aspirin and Clopidogrel in Patients With Drug-Eluting Stents. Journal of the American College of Cardiology. 2008; 52 (9): 734–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.05.032
22. Hummel T., Meves S.H., Breuer-Kaiser A., et al. Perioperative changes of response to antiplatelet medication in vascular surgery patients. PLoS One. 2020; 15 (12): e0244330. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0244330
23. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A., et al. Incidence and Clinical Impact of Dual Nonresponsiveness to Aspirin and Clopidogrel in Patients With Drug-Eluting Stents. Journal of the American College of Cardiology. 2008; 52 (9): 734–9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2008.05.032
24. Johnson W.C., Williford W.O. Benefits, morbidity, and mortality associated with long-term administration of oral anticoagulant therapy to patients peripheral arterial bypass procedures: A prospective randomized study. Journal of Vascular Surgery. 2002; 35 (3): 413–21. DOI: https://doi.org/10.1067/mva.2002.121847
25. Bossard M., Granger C.B., Tanguay J.F., et al. Double-Dose Versus Standard-Dose Clopidogrel According to Smoking Status Among Patients With Acute Coronary Syndromes Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Journal of the American Heart Association. 2017; 6 (11): e006577. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.117.006577
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.