Анализ ЛПИ проводили следующим образом: на основании данных скрининга выбирали меньшее значение (левая или правая нога). Так, если ЛПИ на левой ноге при первичном осмотре был ниже, чем на правой, то для анализа выбирали результаты всех последующих измерений левой ноги, и наоборот; если результаты на скрининге по обеим ногам были одинаковые, далее для анализа выбирали средние значение для обеих ног.
Изменения ЛПИ представлены на рис. 6 и 7. Для каждой группы приема препарата проведен однофакторный дисперсионный анализ переменных показателя ЛПИ с поправкой на множественность сравнения при выполнении постфакторного сравнения средних значений между визитами по методу Тьюки-Крамера. При сравнительном межгрупповом анализе показателей ЛПИ относительно исходных значений переменных у пациентов, получавших оба режима терапии, отмечено некоторое увеличение показателей, но не было выявлено статистически значимых отличий результатов в группах активной терапии относительно плацебо.
)
В опроснике WIQ оцениваются интенсивность боли в нижних конечностях, расстояние и скорость безболевой ходьбы, а также учитывается способность подниматься без боли по лестнице. Использовался адаптированный вариант опросника, где величины, плохо понятные для российского больного (футы, мили, кварталы), были заменены на эквиваленты, принятые в Российской Федерации (метры, километры и т. п.).
Расчет данных производился путем умножения балла по каждому пункту на соответствующий коэффициент с последующим суммированием. Суммарный средний балл по всем шкалам вычислялся путем суммирования средних значений шкал и последующим делением на их количество. Результаты представлены в табл. 2.
)
Случаев смерти пациентов не было. Всего в исследовании было зарегистрировано 281 нежелательное явление (НЯ) у 162 (35,2%) пациентов, из которых 2 были расценены как "серьезные". Спектр НЯ представлен в табл. 3.
)
Большая часть НЯ была расценена как не связанная с введением препарата.
245 НЯ были расценены как "легкие", 32 - как "среднетяжелые" и 4 как "тяжелые".
Связь с исследуемым препаратом была оценена как определенная для 54 НЯ, как возможная - для 16, как вероятная - для 42, как сомнительная - для 22. Остальные НЯ были расценены как не связанные с введением препарата.
У большинства пациентов НЯ (n=210) не предполагали каких-либо лечебных мероприятий. У 4 пациентов НЯ явились причиной исключения их из исследования. В целом переносимость исследуемого препарата была расценена как удовлетворительная.
Обсуждение
Результаты исследования убедительно свидетельствуют, что препарат Унифузол® оказывает положительное влияние на функциональное состояние нижних конечностей. Данный вывод сделан на основании установленного достоверного увеличения дистанции как максимально проходимой, так и безболевой ходьбы.
Показатель проходимой дистанции, определяемой при проведении тредмил-тестирования (ТМТ), традиционно считается одним из наиболее надежных критериев оценки функционального состояния нижних конечностей у больных с хроническими облитерирующими заболеваниями сосудов [12]. В данном исследовании динамика изменения этого показателя в группах достигла статистической достоверности со значениями р=0,036 и р=00,01 при средних значениях его прироста 25 и 29 м соответственно.
Существует мнение, что, являясь "золотым стандартом" оценки эффективности лечения у больных с хроническими облитерирующими заболеваниями сосудов, метод тредмил-тестирования имеет ограничения. Помимо того что методика связана с серьезными временны́ми затратами, считается, что тредмил-тестирование недостаточно адекватно отражает функциональное состояние сосудов нижних конечностей применительно к повседневной активности пациентов. Поэтому в качестве альтернативы разработан опросник WIQ, посредством которого было бы возможно осуществлять субъективную оценку наличия улучшений в двигательной активности пациентов с перемежающейся хромотой. Полученные данные однозначно с высокой степенью достоверности указывают на наличие положительных изменений в состоянии пациентов, принявших участие в исследовании уже 1 их оценке: скрининг - ВОЭТ1: -377,75 (-601,33- -154,18); p=0,0002, с сохранением и усилением положительной динамики до их оценки при завершении исследования: скрининг - ВЗИ: -523,14 (-750,22- -296,07); p=0.
Это, с нашей точки зрения, является дополнительным подтверждением эффективности препарата Унифузол® при лечении больных с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей.
В соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению больных с заболеваниями артерий нижних конечностей, активно используемый в Российской Федерации ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа пентоксифиллин, по данным 13 исследований, может способствовать увеличению максимальной дистанции ходьбы до 59% по сравнению с группой плацебо [13]. Метаанализ, выполненный S. Hood, в который было включено 11 исследований, свидетельствует о среднем увеличении дистанции безболевой ходьбы на 29 м (95% ДИ 14,3-36,5 м) [14]. На этом основании можно предположить наличие у препарата Унифузол® выраженного терапевтического эффекта в отношении данного заболевания.
Результаты клинических исследований препарата цилостазол не использовались для сравнительного анализа, поскольку в опубликованных исследованиях препарат применялся в рамках значительно более продолжительных курсов лечения: 24 нед и более. В связи с этим полученные данные об эффективности препарата не могут быть корректно экстраполированы на данные об эффективности препарата Унифузол®.
Сопоставимый уровень эффективности препарата Унифузол® с препаратом пентоксифиллин может указывать на наличие у препарата исследования потенциала использования в отношении профилактики и лечения больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей на стадии перемежающейся хромоты или более поздних стадиях заболевания, но для этого необходимо продолжение клинических исследований препарата Унифузол®.
Ограничения исследования
В данном исследовании не предусматривалась группа сравнения эффективности проводимой терапии в связи с тем, что речь шла об исследовании II фазы, основной целью которого было установление оптимальной дозы или режима дозирования препарата Унифузол®, а также оценка эффективности и переносимости препарата относительно плацебо. Эффективность определялась на основе межгруппового анализа с использованием различных режимов введения препарата по результатам оценки относительного (%) и абсолютного (м) прироста проходимого расстояния при проведении тредмил-теста (дистанция безболевой ходьбы и максимально проходимой дистанции). В связи с отсутствием группы активного терапевтического контроля на сегодняшний день представляется затруднительным обоснование места препарата исследования в ряду лекарственных средств, применяемых для лечения больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей. Тем не менее сопоставление полученных результатов с данными клинических исследований, опубликованных в литературе, позволяет предполагать наличие у препарата терапевтической активности и рекомендовать дальнейшее изучение препарата Унифузол® в рамках III фазы клинических исследований.
Заключение
Получены данные, свидетельствующие об эффективности инфузионной терапии препаратом Унифузол® у больных с ОАСНК IIА стадии при курсовом применении в течение как 10, так и 20 дней (10 и 20 инфузий соответственно).
Литература
1. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. Аргинин в медицинской практике. Журнал АМН України. 2004; 10 (1): 340-352.
2. Böger R.H. The pharmacodynamics of L-arginine. Journal of Nutrition. 2007; 137 (6 Suppl 2): 1650S-1655S. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1650S
3. Котельников Г. П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. Самара: СамГМУ. 2000; 116.
4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Чобанян А.А., Никифорова Л.В. Функциональное состояние эндотелия при различных типах течения атеросклероза артерий нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2021; 14 (2): 189-194. https://doi.org/10.17116/kardio202114021189
5. Васильев А.Г., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Оценка специфической фармакологической активности препарата Унифузол на модели эндотелиальной дисфункции, индуцированной введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016; 79 (11): 11-14.
6. Хотин М.Г., Александрова О.И., Хорольская Ю.И. и др. Действие лекарственного препарата "Унифузол" на основные функциональные свойства эндотелиоцитов. Актуальные вопросы фундаментальной, экспериментальной и клинической морфологии: материалы Всероссийской конференции молодых специалистов под ред. Р.В. Деева. Рязань: ООП УИТ-ТиОП. 2017; 96-98.
7. Торопова Я.Г., Зелинская И.А., Печникова Н.А. и др. Влияние Унифузола на функциональное состояние эндотелия и микроциркуляцию в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (5): 7-11. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-5-7-11
8. Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Морковин Е.И. и др. Влияние препарата Унифузол на состояние когнитивных функций в условиях экспериментального хронического нарушения мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (3): 1-10. DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro20231230311
9. Валеев В.В., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Профилактика и коррекция антрациклиновой ангиопатии в эксперименте. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016; 5 (6): 31-34. DOI: https://doi.org/10.17116/onkolog20165631-34
10. Валеев В.В., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Новый вазодилятатор натрия L-аргинина сукцинат в профилактике и лечении доксирубицин-индуцированной кардиотоксичности. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016; 60 (4): 52-57.
11. Стельмах В.В., Коваленко А.Л., Кетлинская О.С. и др. Новый вазодилататор натрия L-аргинина сукцинат: результаты исследований I фазы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (10): 8-14. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-10-8-14
12. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д. и др. Современные аспекты проведения тредмил-теста у пациентов с заболеваниями периферических артерий. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (2): 25-33.
13. Momsen A.H., Jensen M.B., Norager C.B., et al. Drug Therapy for Improving Walking Distance in Intermittent Claudication: A Systematic Review and Meta-analysis of Robust Randomised Controlled Studies. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2009; 38 (4): 463-474. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2009.06.002
14. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Medical Association Journal. 1996; 155 (8): 1053-1059.