Prevention of hemorrhagic complications after operations performed on the background of anticoagulant therapy
AbstractBackground. According to the literature, the frequency of pacemaker (PM) pocket hematomas ranges from 0.2 to 16%. In patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, the incidence of PM pocket hematomas increases to 2–20%. Hemorrhagic complications often prolong the length of hospital stay, may require repeated surgical interventions and, most importantly, significantly increase the risk of infection.
Objective. This study was undertaken to investigate the risk factors for hemorrhagic complications after permanent PM implantation, their relationship with the baseline parameters of the hemostasis system and the possibilities of prevention using an incomplete silver salt of polyacrylic acid.
Material and methods. The patients enrolled in our prospective, single-center study were assigned to the experimental and control groups by block randomization. In the experimental group, the hemostatic agent incomplete polyacrylic acid silver salt Hemoblock® was used during PM placing. Before surgery, all patients underwent peripheral venous blood sampling to determine a series of parameters of the patient’s hemostasis system: levels of fibrinogen, P-selectin, soluble fibrin-monomer complexes, D-dimer, type 1 plasminogen activator inhibitor, activity of blood coagulation factors II (FII), V (FV), VII, VIII, IX, X (FX), XI (FXI), XII, von Willebrand factor, plasminogen, antithrombin III, protein C, additionally determining the parameters of total blood count: the level of platelets, thrombocrit, platelet distribution width, mean platelet volume. The postoperative wound was examined daily, with an ultrasound examination of the soft tissues of the PM pocket area performed on POD 3-5. After 1 month, the patients visited the research center for the final examination of the postoperative wound and testing of PM parameters.
Results and discussion. The follow-up period was completed by 91 patients (44 of the experimental group and 47 of the control group). In the experimental group, 9 (20.5%) patients were found to have soft tissue hematomas, whereas in the control group, 25 (53.2%) patients developed soft tissue hematomas and 6 (12.8%) PM pocket hematomas, with the differences being statistically significant (p=0.001 and p=0.027). Patients with hemorrhagic complications had lower activity of factors FII (p=0.007), FV (p=0.035), FX (p=0.012), FXI (p=0.048). According to multivariate analysis, the factors reducing hemorrhagic complications after PM implantation on the background of anticoagulant therapy turned out to be the use of apixaban as an anticoagulant drug (OR 0.25, 95% CI 0.07–0.889, р=0.032) and the use of incomplete silver salt of polyacrylic acid (OR 0.191, 95% CI 0.072–0.504, р=0.001). The chances of developing hemorrhagic complications increased against the background of reduced FXI activity (OR 0.975, 95% CI 0.951–0.999, р=0.044).
Conclusion. The use of incomplete polyacrylic acid silver salt proved to be an effective and safe method of preventing hematomas after PM placing in patients on anticoagulant therapy. It was found that patients with hemorrhagic complications initially had lower FII, FV, FX and FXI activity compared to other patients. In addition, the results of multivariate analysis proved that low FXI activity increased the chances of developing hemorrhagic complications.
Funding. The study was financed from the extra-budgetary funds of the Federal State Budgetary Educational Facility of Higher Education “Ryazan State Medical University” of the RF Ministry of Public Health. The hemostatic agent incomplete silver salt of polyacrylic acid (Hemoblock®) was provided by the Autonomous Nonprofit Organization “Moscow Regional Blood Research Institute” free of charge.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Authors’ contribution. Study conception and design – Kalinin R.E., Suchkov I.A., Zhurina O.N.; data collection and handling – Povarov V.O., Mzhavanadze N.D.; statistical processing – Povarov V.O., Mzhavanadze N.D.; draft manuscript preparation – Povarov V.O.; manuscript revision – Mzhavanadze N.D., Suchkov I.A.
For citation: Povarov V.O., Kalinin R.E., Mzhavanadze N.D., Zhurina O.N, Suchkov I.A. Prevention of hemorrhagic complications after operations performed on the background of anticoagulant therapy. Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2023; 29 (4): 30–9. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2023-29-4-30-39
Keywords:pacemaker; anticoagulant therapy; hematoma; hemostasis system; hemostatic therapy
References
1. Burri H., Starck C. EHRA expert consensus statement and practical guide on optimal implantation technique for conventional pacemakers and implantable cardioverter-defibrillators: endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and the Latin-American Heart Rhythm Society (LAHRS). Europace. 2021; 23 (7): 983–1008. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euaa367
2. Song J., Tark A., Larson E.L. The relationship between pocket hematoma and risk of wound infection among patients with a cardiovascular implantable electronic device: An integrative review. Heart & Lung. 2020; 49 (1): 92–98. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrtlng.2019.09.009
3. Essebag V., Verma A., Healey J.S., et al. Clinically Significant Pocket Hematoma Increases Long-Term Risk of Device Infection: BRUISE CONTROL INFECTION Study. Journal of the American College of Cardiology. 2016; 67 (11): 1300–1308. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.01.009
4. Birnie D.H., Healey J.S., Wells G.A., et al. Continued vs. interrupted direct oral anticoagulants at the time of device surgery, in patients with moderate to high risk of arterial thromboembolic events (BRUISE CONTROL-2). European Heart Journal. 2018; 39 (44): 3973–3979. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy413
5. Martin A.C., Weizman O., Sellal J.M., et al. Impact of peri-procedural management of direct oral anticoagulants on pocket haematoma after cardiac electronic device implantation: the StimAOD multicentre prospective study. Europace. 2023; 25 (5): euad057. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euad057
6. Turagam M.K., Nagarajan D.V., Bartus K., et al. Use of a pocket compression device for the prevention and treatment of pocket hematoma after pacemaker and defibrillator implantation (STOP-HEMATOMA-I). Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology. 2017; 49 (2): 197–204. DOI: https://doi.org/10.1007/s10840-017-0235-9
7. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Povarov V.O., et al. Hemostasis system in patients with bradycardias after the implantation of dual-chamber pacemakers. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2021; 29 (4): 497–504. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ79285 (in Russian)
8. Sang Y., Roest M., de Laat B., et al. Interplay between platelets and coagulation. Blood Reviews. 2021; 46: 100733. DOI: https://doi.org/10.1016/j.blre.2020.100733
9. Versteeg H.H., Heemskerk J.W., Levi M., Reitsma P.H. New fundamentals in hemostasis. Physiological Reviews. 2013; 93 (1): 327–58. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00016.2011
10. Podoplelova N.A., Sveshnikova A.N., Kotova Y.N., et al. Coagulation factors bound to procoagulant platelets concentrate in cap structures to promote clotting. Blood. 2016; 128 (13):1745–1755. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-02-696898
11. Risman R.A., Kirby N.C., Bannish B.E., et al. Fibrinolysis: an illustrated review. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2023; 7 (2): 100081. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100081
12. Jing S., Hu S., Ma S. Analysis of postoperative complications and risk factors in patients with permanent pacemaker implantation. Journal of Thoracic Disease. 2020; 12 (10): 5980–5985. DOI: https://doi.org/10.21037/jtd-20-2913
13. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Povarov V.O., Plotkin A.V. Local hemostatic drug application for prophylaxis of pacemaker pocket hematoma. Science of the young (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (3): 397–406. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202193397-406 (in Russian)
14. Kalinin R.E., Suchkov I.A., Povarov V.O., et al. Local hemostatic drug application during pacemaker implantation in patients on anticoagulant therapy. Russian Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2022; 2 (64): 177–183. DOI: https://doi.org/10.24022/0236-2791-2022-64-2-177-183 (in Russian)
Другими осложнениями послеоперационного периода в контрольной группе были: аллергическая реакция на перевязочный материал у 2 (2,2%) больных, поверхностная инфекция послеоперационной раны - у 1 (1,1%). Через 1 мес в обеих группах зарегистрировано по 2 (4,4%) блока выхода ЭКС по предсердному электроду, успешно скорректированных перепрограммированием.
Обсуждение
Система гемостаза является функциональной, которая обеспечивает сохранение жидкого состояния крови, а также предупреждает и останавливает кровотечение. Работа системы гемостаза реализуется с участием множества клеток крови, клеток сосудистой стенки, циркулирующих в крови сериновых протеаз, гликопротеинов, трансглютаминаз [8]. Первичный (сосудисто-тромбоцитарный) гемостаз, в результате которого образуется тромбоцитарный тромб, наиболее эффективно реализуется в сосудах малого диаметра. Вторичный (коагуляционный) гемостаз, в результате которого тромбоцитарный тромб укрепляется фибрином, позволяет остановить кровотечение из более крупных сосудов [8, 9].
Признанной сегодня моделью коагуляционного гемостаза является клеточная модель, описывающая тесную связь факторов свертывания крови с тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Согласно этой модели, процесс коагуляции состоит из 3 фаз: инициации, амплификации и пропагации. В фазу инициации при повреждении эндотелия сосуда обнажаются клетки, экспрессирующие тканевый фактор (например, гладкомышечные клетки), с которым взаимодействует FVII плазмы крови, и vWF, с которым контактирует тромбоцит. Комплекс тканевого и FVII факторов активирует FIX и FX, последний активирует FII. FII взаимодействует с мембраной тромбоцита, на которой начинается активация FXI, FVIII и FV, что соответствует фазе амплификации. Активированные FVIII и FIX образуют комплекс, способный активировать большое количество FX, начинается фаза пропагации. FX, в свою очередь, с ранее активированным FV образует протромбиназный комплекс. Протромбиназный комплекс активирует FII, который конвертирует FI [8-10].
Локализации процесса свертывания способствует противосвертывающая система крови. АТ III как естественный антикоагулянт инактивирует FX и FII, PrC инактивирует FV. Основным продуктом фибринолитической системы крови является плазмин, образующийся из плазминогена под влиянием тканевого активатора плазминогена и урокиназы. Плазмин расщепляет фибрин в тромбе, образуются D-димер и иные продукты деградации фибрина. РФМК - это комплексы из фибрин-мономера, фибриногена и продуктов деградации фибрина [11].
В нашем исследовании у пациентов, у которых после имплантации ЭКС отмечалось развитие геморрагических осложнений, выявлена более низкая активность FII (р=0,007), FV (р=0,035), FX (р=0,012) и FXI (р=0,048). Во время имплантации ЭКС происходит повреждение мелких сосудов в области операции и более крупных сосудов, головной и/или подключичной вены, при обеспечении сосудистого доступа к сердцу для проведения электродов. Активность FVII и vWF, количество и характеристики тромбоцитов не отличались у пациентов с геморрагическими осложнениями по сравнению с остальными, поэтому фаза инициации коагуляционного гемостаза, по нашим данным, проходила без изменений. Единственным различием у пациентов с геморрагическими осложнениями на данном этапе может быть сниженное общее количество FII и FX, образующихся в результате фазы инициации. В фазе амплификации у пациентов может образовываться меньшее количество активированных FV и FXI. В фазе пропагации менее активно работает протромбиназный комплекс (FX + FV) и менее активно образуется FII. При проведении многофакторного анализа было установлено, что каждое снижение активности FXI на 1% повышало шансы развития геморрагических осложнений в 1,03 раза (ОШ 0,975, 95% ДИ 0,951-0,999, р=0,044). Определение, на каком конкретно этапе происходит нарушение работы системы гемостаза, требует проведения иного, более комплексного исследования. Тем не менее активность системы гемостаза у данных пациентов снижена, что приводит к замедлению остановки кровотечения и развитию послеоперационных гематом.
В международной литературе практически не представлено работ, посвященных оценке показателей системы гемостаза с геморрагическими осложнениями после имплантации СИЭУ. S. Jing et al. отмечали, что фактором риска послеоперационных осложнений у пациентов с ЭКС может являться сниженное количество тромбоцитов. К сожалению, авторы при анализе данных не разделяли осложнения на разные виды, поэтому по их работе сложно сказать, является ли сниженное число тромбоцитов фактором риска именно геморрагических осложнений [12].
Посредством многофакторного анализа показано, что применение неполной серебряной соли полиакриловой кислоты для местного гемостаза во время операции снижало шансы развития геморрагических осложнений в 5,24 раза (ОШ 0,191, 95% ДИ 0,072-0,504, р=0,001). В опытной группе было выявлено статистически значимо меньше гематом мягких тканей (р=0,001) и гематом ложа ЭКС (р=0,027). Применение препарата не сопровождалось аллергическими реакциями и не повышало риск инфекционных осложнений. При сравнении применяемых антикоагулянтов выявлено, что использование апиксабана снижает риск развития геморрагических осложнений в 4 раза (ОШ 0,25, 95% ДИ 0,07-0,889, р=0,032). Эти данные были выявлены нами ранее и описаны в других работах [13, 14].
Средняя продолжительность периода госпитализации у пациентов опытной и контрольной групп статистически значимо не отличалась. Это может быть связано с большей распространенностью среди выявленных геморрагических осложнений именно гематом мягких тканей, которые протекают более благоприятно по сравнению с гематомами ложа ЭКС [3-5]. Количество гематом ложа ЭКС было невелико, наблюдение за ними велось в амбулаторном порядке, превышение периода госпитализации на 1-е сутки потребовалось только у 1 пациента.
Сегодня еще нет четких рекомендаций о необходимости продолжения или отмены АКТ в периоперационном периоде. По данным Российских клинических рекомендаций по фибрилляции и трепетанию предсердий, имплантация ЭКС является вмешательством с низким риском кровотечений и не требует отмены антикоагулянтов. С другой стороны, результаты крупных многоцентровых исследований утверждают, что и при продолжении, и при отмене антикоагулянтов распространенность гематом одинакова, причем при отмене препаратов на время имплантации шансы развития тромботических осложнений не возрастают [3-5]. Мы полагаем, что устранить неопределенность в данном вопросе позволит изучение показателей системы гемостаза пациентов. Пациентам с высокой активностью системы гемостаза возможно проведение имплантации ЭКС без отмены антикоагулянта, а пациентам со сниженной активностью препарат стоит отменить для снижения вероятности развития геморрагических осложнений.
Ограничением исследования в первую очередь является одноцентровой характер работы, не позволяющий включить большое количество пациентов для выявления более тонких взаимосвязей различных характеристик пациентов с геморрагическими осложнениями. В исследовании также не была проведена оценка пациентов с иными СИЭУ, другими вариантами антитромботической терапии и методами профилактики геморрагических осложнений. Небольшое число гематом ложа ЭКС не позволило провести полноценный статистический анализ и оценить предполагаемые факторы риска.
Заключение
В настоящее время не теряют актуальности исследования, направленные на изучение распространенности факторов риска, возможностей лечения и профилактики геморрагических осложнений у пациентов с СИЭУ. В нашем исследовании применение неполной серебряной соли полиакриловой кислоты оказалось эффективным и безопасным методом профилактики гематом после имплантации ЭКС на фоне АКТ. Было выявлено, что пациенты с геморрагическими осложнениями исходно имели более низкую активность FII, FV, FX и FXI по сравнению с остальными пациентами. Кроме того, показано, что низкая активность FXI сопряжена с риском развития геморрагических осложнений.
Литература
1. Burri H., Starck C. EHRA expert consensus statement and practical guide on optimal implantation technique for conventional pacemakers and implantable cardioverter-defibrillators: endorsed by the Heart Rhythm Society (HRS), the Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), and the Latin-American Heart Rhythm Society (LAHRS). Europace. 2021; 23 (7): 983-1008. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euaa367
2. Song J., Tark A., Larson E.L. The relationship between pocket hematoma and risk of wound infection among patients with a cardiovascular implantable electronic device: An integrative review. Heart & Lung. 2020; 49 (1): 92-98. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hrtlng.2019.09.009
3. Essebag V., Verma A., Healey J.S., et al. Clinically Significant Pocket Hematoma Increases Long-Term Risk of Device Infection: BRUISE CONTROL INFECTION Study. Journal of the American College of Cardiology. 2016; 67 (11): 1300-1308. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.01.009
4. Birnie D.H., Healey J.S., Wells G.A., et al. Continued vs. interrupted direct oral anticoagulants at the time of device surgery, in patients with moderate to high risk of arterial thromboembolic events (BRUISE CONTROL-2). European Heart Journal. 2018; 39 (44): 3973-3979. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy413
5. Martin A.C., Weizman O., Sellal J.M., et al. Impact of peri-procedural management of direct oral anticoagulants on pocket haematoma after cardiac electronic device implantation: the StimAOD multicentre prospective study. Europace. 2023; 25 (5): euad057. DOI: https://doi.org/10.1093/europace/euad057
6. Turagam M.K., Nagarajan D.V., Bartus K., et al. Use of a pocket compression device for the prevention and treatment of pocket hematoma after pacemaker and defibrillator implantation (STOP-HEMATOMA-I). Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology. 2017; 49 (2): 197-204. DOI: https://doi.org/10.1007/s10840-017-0235-9
7. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Поваров В.О. и др. Состояние системы гемостаза пациентов с брадикардиями после имплантации двухкамерных электрокардиостимуляторов. Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2021; 29 (4): 497-504. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ79285
8. Sang Y., Roest M., de Laat B., et al. Interplay between platelets and coagulation. Blood Reviews. 2021; 46: 100733. DOI: https://doi.org/10.1016/j.blre.2020.100733
9. Versteeg H.H., Heemskerk J.W., Levi M., Reitsma P.H. New fundamentals in hemostasis. Physiological Reviews. 2013; 93 (1): 327-58. DOI: https://doi.org/10.1152/physrev.00016.2011
10. Podoplelova N.A., Sveshnikova A.N., Kotova Y.N., et al. Coagulation factors bound to procoagulant platelets concentrate in cap structures to promote clotting. Blood. 2016; 128 (13):1745-1755. DOI: https://doi.org/10.1182/blood-2016-02-696898
11. Risman R.A., Kirby N.C., Bannish B.E., et al. Fibrinolysis: an illustrated review. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2023; 7 (2): 100081. DOI: https://doi.org/10.1016/j.rpth.2023.100081
12. Jing S., Hu S., Ma S. Analysis of postoperative complications and risk factors in patients with permanent pacemaker implantation. Journal of Thoracic Disease. 2020; 12 (10): 5980-5985. DOI: https://doi.org/10.21037/jtd-20-2913
13. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Поваров В.О., Плоткин А.В. Применение местных гемостатических препаратов для профилактики гематом ложа электрокардиостимулятора. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (3): 397-406. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202193397-406
14. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Поваров В.О. и др. Применение местных гемостатических препаратов при имплантации электрокардиостимуляторов у пациентов на антикоагулянтной терапии. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2022; 2 (64): 177-183. DOI: https://doi.org/10.24022/0236-2791-2022-64-2-177-183
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.