Evaluation of embologenicity in endovascular treatment of peripheral arteries using drug-coated balloons: interim results
AbstractBackground. The number of endovascular interventions on the arteries of the lower extremities is increasing every year. To improve the long-term results of stenting, many different options are proposed (the use of biomimetic devices with increased flexibility or the use of drug coating with cytostatics to reduce neointimal hyperplasia). However, a recent meta-analysis of randomized trials examining the long-term risk of major amputation with paclitaxel-coated balloons in peripheral arterial disease (3760 people) showed that there is an increased risk of major amputation following the use of paclitaxel-coated balloons in peripheral arteries (HR 1.66 (95% CI 1.14–2.42; p=0.008, one-stage stratified Cox model). This may be due to distal embolism of drug coating elements, resulting in poor peripheral blood flow to the extremity. Additional randomized prospective studies are needed to identify or refute the fact of intraoperative distal embolism when using drug-coated balloons.
Purpose – еvaluate the efficacy and safety of using drug-coated balloons up to 12 months after treatment.
Material and methods. A prospective, randomized, single-center study. 20 patients with peripheral arteries disease with above the knee atherosclerotic lesions with symptomatic chronic limb ischemia (Rutherford categories 3–6) were randomized into two groups (10 people, respectively). The first group of patients underwent percutaneous transluminal angioplasty using a drug-coated balloon, the second group – using a conventional balloon. Before surgery, after 2 days and after 6 months of observation, transcutaneous oximetry (ТсрО2, mm Hg) and laser doppler flowmetry (perfusion units – perf. units) were used to study microcirculatory blood flow of the lower extremities, as well as duplex scanning of arteries and examination by a vascular surgeon with the definition of quality of life, using the SF-36 questionnaire. Intraoperatively were provided emboli-detection.
Results. The groups were comparable in terms of baseline clinical and anthropometric characteristics. The procedural success was 100% in all patients. Intraoperative emboli-detection showed the fact of distal embolism in 10 (100%) patients in the drug-coated balloon group (median number of emboli = 200) and in 8 (80%) patients in the conventional balloon group (median number of emboli = 135) without statistically significant differences (p=0.47). In the early and late postoperative periods (6 months of follow-up), there were no cases of thrombosis, amputations, significant cardiovascular events (myocardial infarction, stroke), deaths, or any complications associated with endovascular access (hematomas, infection, neuropathy). Primary patency in the drug-coated balloon group was 100%, in the conventional balloon group 70% (2 cases of hemodynamically significant restenosis and 1 case of occlusion of the operated segment), plog-rank=0.06. Evaluation of the lower limb microcirculation showed a statistically significant improvement by laser doppler flowmetry (by 428% perf. u in the drug-coated balloon group, p=0.01, and by 117% perf. u in the conventional balloon group, p=0,05). A significant increase in ТсрО2 on the back of the foot by 13% mm Hg was also noted in the drug-coated balloon group, p=0.001, and a statistically insignificant improvement of 7% mm Hg. in the conventional balloon group, p=0.28. On the lower leg, the increase in TcPO2 in the drug-coated balloon group was 27.7% mm Hg, p=0.21, in the conventional balloon group was 20.9% mm Hg, p=0.005. It should be noted that both laser doppler flowmetry and TcPO2 on the dorsum of the foot showed a systematic increase in indicators in both groups in the early and late postoperative periods compared with the preoperative level. At the same time, TcPO2 on the lower leg in the drug-coated balloon group after surgery tended to slightly decrease compared to the preoperative level by 6% mm Hg, p=0.64 followed by an increase of 35.3% mm Hg after 6 months of observation, p=0.22, while in the conventional balloon group this phenomenon was not observed, and there was a significant increase in indicators by 48% mm Hg, immediately in the early postoperative period compared with the preoperative level, p=0.01.
Conclusion. When using drug-coated balloon, there is a tendency to a higher incidence of intraoperative distal embolism and the number of emboli compared to conventional balloon group. As a result of the analysis of ТсрО2 on the lower leg, an initial decrease in the indices in the early postoperative period in the drug-coated balloon group was revealed, followed by an increase in the indices in the late postoperative period, in contrast to the conventional balloon group, where a significant increase in the indices of ТсрО2 occurred already in the early postoperative period. These changes can be explained by the phenomenon of micro-embolization by drug coating elements when using appropriate devices and temporary blocking of the distal microvasculature. It should be noted that the groups were comparable in terms of efficacy and safety both in the early and late postoperative periods.
Funding. The reported study was funded by Grants Council of the President of the Russian Federation, project No. МК-3982.2022.3.
Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
Authors’ contribution. Study conception and design – Karpenko A.A., Kamenskaya O.V., Gostev A.A.; collection and processing of material – Osipova O.S., Gostev A. A., Klinkova A.S.; statistical processing – Gostev A.A.; draft manuscript preparation – Gostev A.A.; manuscript revision – Karpenko A.A., Kamenskaya O.V., Osipova O.S., Klinkova A.S.
For citation: Gostev A.A., Osipova O.S., Klinkova A.S., Kamenskaya O.V., Karpenko A.A. Evaluation of embologenicity in endovascular treatment of peripheral arteries using drug-coated balloons: interim results. Angiology and Vascular Surgery. Journal named after Academician A.V. Pokrovsky. 2023; 29 (3): 99–108. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2023-29-3-99-108 (in Russian)
Keywords: peripheral artery disease; atherosclerosis; endovascular treatment; percutaneous transluminal angioplasty; drug-coated balloons; micro embolism; microcirculation
References
1. Katsanos K., Spiliopoulos S., Teichgräber U., et al. Risk of major amputation following application of paclitaxel coated balloons in the lower limb arteries: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2022; 63 (1): 60–71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2021.05.027
2. Gisbertz S.S., Nolthenius R.P., de Borst G.J., et al. Remote endarterectomy versus supragenicular bypass surgery for long occlusions of the superficial femoral artery: medium-term results of a randomized controlled trial (the REVAS trial). Annals of Vascular Surgery. 2010; 24 (8): 1015–1023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.avsg.2010.03.022
3. Aboyans V., Björck M., Brodmann M., et al. Questions and answers on diagnosis and management of patients with Peripheral Arterial Diseases: a companion document of the 2017 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS) Endorsed by: the European Stroke Organisation (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal. 2018; 39 (9): e35–41. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx499
4. Katsanos K., Spiliopoulos S., Kitrou P., et al. Risk of death and amputation with use of paclitaxel-coated balloons in the infrapopliteal arteries for treatment of critical limb ischemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2020; 31 (2): 202–212. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2019.11.015
5. Lam R.C., Shah S., Faries P.L., et al. Incidence and clinical significance of distal embolization during percutaneous interventions involving the superficial femoral artery. Journal of Vascular Surgery. 2007; 46 (6): 1155–1159. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2007.07.058
6. Karnabatidis D., Katsanos K., Kagadis G.C., et al. Distal embolism during percutaneous revascularization of infra-aortic arterial occlusive disease: an underestimated phenomenon. Journal of Endovascular Therapy. 2006; 13 (3): 269–280. DOI: https://doi.org/10.1583/05-1771.1
7. Chaar C.I., Shebl F., Sumpio B., et al. Distal embolization during lower extremity endovascular interventions. Journal of Vascular Surgery. 2017; 66 (1): 143–150. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2017.01.032
8. Spiliopoulos S., Theodosiadou V., Koukounas V., et al. Distal macro-and microembolization during subintimal recanalization of femoropopliteal chronic total occlusions. Journal of Endovascular Therapy. 2014; 21 (4): 474–481. DOI: https://doi.org/10.1583/14-4703.1
9. Mendes B.C., Oderich G.S., Fleming M.D., et al. Clinical significance of embolic events in patients undergoing endovascular femoropopliteal interventions with or without embolic protection devices. Journal of Vascular Surgery. 2014; 59 (2): 359–367. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2013.07.119
10. Kolodgie F.D., Pacheco E., Yahagi K., et al. Comparison of particulate embolization after femoral artery treatment with IN. PACT Admiral versus Lutonix 035 paclitaxel-coated balloons in healthy swine. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2016; 27 (11): 1676–1685. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2016.06.036
11. Torii S., Jinnouchi H., Sakamoto A., et al. Comparison of biologic effect and particulate embolization after femoral artery treatment with three drug-coated balloons in healthy swine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2019; 30 (1): 103–109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2018.07.025
В отдаленном послеоперационном периоде наблюдения (6 мес) показатели свободы от повторных операций на оперированном сегменте и вторичной проходимости были сопоставимы в 2 группах (табл. 3, рис. 1, 2). Первичная проходимость в группе БСЛП составила 100%, в группе ББЛП - 70% (2 гемодинамически значимых рестеноза и 1 окклюзия оперированного сегмента), р(лог-ранг)=0,06. В группах не зафиксировано случаев тромбоза, значимых сердечно-сосудистых событий (ИМ, ОНМК), летальных исходов. Следует отметить, что в обеих группах произошло улучшение общего качества жизни, а также физического и психологического благополучия (по результатам опросника SF-36). При этом суммарно в группе БСЛП произошло увеличение по баллам 18,5% без статистической значимости (р=0,39), а в группе ББЛП отмечено статистически значимое увеличение на 37,4% по сравнению с исходными показателями (р=0,02).
)
)
Результаты сравнительного анализа ЛДФ, TcpO2 нижних конечностей до и после оперативного вмешательства в раннем послеоперационном периоде и через 6 мес наблюдения представлены в табл. 4.
)
Оценка исследования МЦК нижних конечностей показала статистически значимое улучшение по результатам ЛДФ (на 428% перф. ед. в группе БСЛП, р=0,01, и на 117% перф. ед. в группе ББЛП, р=0,05) (рис. 3).
)
Также отмечено достоверное увеличение ТсрО2 на тыле стопы (рис. 4) на 13% мм рт. ст. в группе БСЛП, р=0,001, и статистически недостоверное улучшение на 7% мм рт. ст. в группе ББЛП, р=0,28.
)
На голени увеличение ТсрО2 (рис. 5) в группе БСЛП составило 27,7% мм рт. ст., р=0,21, в группе ББЛП - 20,9% мм рт. ст., р=0,005.
Следует отметить, что как по результатам ЛДФ нижних конечностей, так и по ТсрО2 на тыле стопы отмечалось планомерное увеличение показателей в обеих группах и в раннем, и в отдаленном послеоперационном периоде по сравнению с дооперационным. При этом по результатам ТсрО2 на голени в группе БСЛП отмечалось сначала незначительное снижение показателей по сравнению с дооперационным уровнем на 6% мм рт. ст., р=0,64 с последующим увеличением на 35,3% мм рт. ст. через 6 мес наблюдения, р=0,22, в то время как в группе ББЛП данный феномен не наблюдали, а происходило значимое увеличение показателей на 48% мм рт. ст. сразу в раннем послеоперационном периоде по сравнению с дооперационным уровнем, р=0,01.
Обсуждение
Дистальная эмболизация имеется, по разным сведениям, практически у 50-100% пациентов при процедурах эндоваскулярной реваскуляризации ПБА, что сопоставимо с полученными нами данными в ходе выполненного исследования [5, 6]. У большинства больных дистальная эмболизация остается бессимптомной и лишь в 1-5% наблюдений она является клинически значимой [7]. Симптоматика при дистальной эмболии зависит от размера и количества эмболов. Макро- и микроэмболы имеют размеры >100 и <100 мкм соответственно [8]. Эмболия макрочастицами атеросклеротической бляшки может привести к острой ишемии конечности с угрозой ее потери. При микроэмболизации клиническая картина бывает стертой, которую ангиографически не всегда можно обнаружить. При этом блокируются мелкие артерии и артериолы с развитием ишемии периферических тканей при сохранном магистральном кровотоке.
В последние годы выявлена тенденция к увеличению частоты ампутаций у больных с дистальной эмболизацией [7].
По данным B.C. Mendes et al., у пациентов с дистальной эмболизацией чаще выполняются повторные вмешательства (20 против 3%, p<0,001) и большие ампутации через 30 дней по сравнению с пациентами без эмболизации (11 против 3%, p=0,02) [9]. Именно поэтому роль микроэмболии элементами лекарственного покрытия баллонного катетера может быть недооценена.
Эмболизация обломками лекарственного покрытия баллона была продемонстрирована в доклинических моделях на животных [10, 11]. S. Torii et al. в течение 28 дней исследовали эффекты трех видов БСЛП при БАП 24 бедренных артерий у 12 свиней. С помощью гистологического анализа обработанного участка артериальной стенки и расположенных ниже по течению скелетных мышц и сосудов авторы доказали наличие кристаллического эмболического материала. Многофазная и нелинейная фармакокинетика паклитаксела приводит к длительному нахождению препарата в тканях с неизвестными долгосрочными биологическими эффектами [11].
В нашем исследовании была выявлена тенденция к большей частоте интраоперационной дистальной эмболии и количеству эмболов по сравнению с ББЛП, что могло быть вызвано дополнительной эмболизацией элементами лекарственного покрытия. В результате анализа ТсрО2 на голени выявлено изначальное снижение показателей в раннем послеоперационном периоде в группе БСЛП с последующим увеличением показателей в отдаленном послеоперационном периоде, в отличие от группы ББЛП, где уже в раннем послеоперационном периоде происходило значимое увеличение показателей ТсрО2. Данные изменения могут быть объяснены феноменом микроэмболизации элементами лекарственного покрытия при использовании соответствующих устройств и временной блокировки микроциркуляторного русла дистальнее уровня целевого воздействия на артерию. Не исключено, что материальные микроэмболы с цитостатическими препаратами имели более крупные размеры и блокировали кровоток в течение более длительного периода. При этом увеличение показателей ТсрО2 на голени через 6 мес после операции может быть объяснено постепенным растворением лекарственных микроэмболов с восстановлением микроциркуляции.
В нашем исследовании отмечен факт периферической эмболизации у всех больных в группе БСЛП и у 80% пациентов в группе контроля. При этом абсолютное число микроэмболов было выше в группе БСЛП. Следует отметить, что, несмотря на тенденцию к лучшей эффективности в группе БСЛП по сравнению с ББЛП (первичная проходимость 100 и 70% соответственно), анализ оценки качества жизни по опроснику SF-36 показал большее увеличение качества жизни по сумме физического и психического благополучия у пациентов в группе ББЛП по сравнению с группой БСЛП (на 37,4 и 18,5% соответственно). При этом описанные изменения оказались статистически значимыми в группе ББЛП, в отличие от группы БСЛП (р=0,02 и р=0,39 соответственно). Эти данные также косвенно могут свидетельствовать о микроэмболизации элементами лекарственного покрытия и блоком микроциркуляции и замедлении периферического васкулогенеза в зоне длительного нахождения цитостатика.
Заключение
У большинства больных при эндоваскулярном восстановлении кровотока в ПБА и подколенной артерии происходит материальная эмболизация дистального артериального русла. При использовании БСЛП этот феномен наблюдается чаще, хотя и не было выявлено статистической значимости различий по сравнению с баллонами без покрытия.
При субанализе результатов детекции эмболов в зависимости от типа поражения артерии (стеноз или окклюзия) в подгруппе стенозов выявлено значимо больше эмболий в группе БСЛП по сравнению с группой ББЛП. Данные изменения могут быть объяснены феноменом микроэмболизации элементами лекарственного покрытия при использовании соответствующих устройств и временной блокировки микроциркуляторного русла дистальнее уровня целевого воздействия на артерию. Окончательная роль дистальной эмболизации в сохранении первичной проходимости и качества жизни больных не определена. Этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Ограничения. Данное исследование имеет ряд ограничений: одноцентровое исследование с малым объем выборки. Также отсутствовала независимая оценки качества жизни больных. У многих пациентов, кроме ангиопластики, выполнялось стентирование таргетного поражения, что также могло оказать влияние.
Литература/References
1. Katsanos K., Spiliopoulos S., Teichgräber U., et al. Risk of major amputation following application of paclitaxel coated balloons in the lower limb arteries: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2022; 63 (1): 60-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2021.05.027
2. Gisbertz S.S., Nolthenius R.P., de Borst G.J., et al. Remote endarterectomy versus supragenicular bypass surgery for long occlusions of the superficial femoral artery: medium-term results of a randomized controlled trial (the REVAS trial). Annals of Vascular Surgery. 2010; 24 (8): 1015-1023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.avsg.2010.03.022
3. Aboyans V., Björck M., Brodmann M., et al. Questions and answers on diagnosis and management of patients with Peripheral Arterial Diseases: a companion document of the 2017 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS) Endorsed by: the European Stroke Organisation (ESO) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal. 2018; 39 (9): e35-41. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx499
4. Katsanos K., Spiliopoulos S., Kitrou P., et al. Risk of death and amputation with use of paclitaxel-coated balloons in the infrapopliteal arteries for treatment of critical limb ischemia: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2020; 31 (2): 202-212. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2019.11.015
5. Lam R.C., Shah S., Faries P.L., et al. Incidence and clinical significance of distal embolization during percutaneous interventions involving the superficial femoral artery. Journal of Vascular Surgery. 2007; 46 (6): 1155-1159. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2007.07.058
6. Karnabatidis D., Katsanos K., Kagadis G.C., et al. Distal embolism during percutaneous revascularization of infra-aortic arterial occlusive disease: an underestimated phenomenon. Journal of Endovascular Therapy. 2006; 13 (3): 269-280. DOI: https://doi.org/10.1583/05-1771.1
7. Chaar C.I., Shebl F., Sumpio B., et al. Distal embolization during lower extremity endovascular interventions. Journal of Vascular Surgery. 2017; 66 (1): 143-150. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2017.01.032
8. Spiliopoulos S., Theodosiadou V., Koukounas V., et al. Distal macro-and microembolization during subintimal recanalization of femoropopliteal chronic total occlusions. Journal of Endovascular Therapy. 2014; 21 (4): 474-481. DOI: https://doi.org/10.1583/14-4703.1
9. Mendes B.C., Oderich G.S., Fleming M.D., et al. Clinical significance of embolic events in patients undergoing endovascular femoropopliteal interventions with or without embolic protection devices. Journal of Vascular Surgery. 2014; 59 (2): 359-367. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2013.07.119
10. Kolodgie F.D., Pacheco E., Yahagi K., et al. Comparison of particulate embolization after femoral artery treatment with IN. PACT Admiral versus Lutonix 035 paclitaxel-coated balloons in healthy swine. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2016; 27 (11): 1676-1685. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2016.06.036
11. Torii S., Jinnouchi H., Sakamoto A., et al. Comparison of biologic effect and particulate embolization after femoral artery treatment with three drug-coated balloons in healthy swine model. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2019; 30 (1): 103-109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2018.07.025
All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)
п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.