The role of pelvic venous reflux and vasoactive neuropeptides in the development of chronic pelvic pain in patients with pelvic venous disease

• Grishenkova A.S.
• Karalkin A.V.
• Mishakina N.Yu.
• Vasilyeva G.Yu.
• Gavrilov S.G.

Abstract

Objective. This study was undertaken to investigate the effect of pelvic venous reflux (PVR) and the activity of vasoactive neuropeptides on the development of chronic pelvic pain (CPP) in patients with pelvic venous disease (PeVD).

Patients and methods. Our prospective cohort study sequentially included 110 patients with PeVD and 20 volunteers (healthy women). Amongst patients with PeDV, 70 had a symptomatic form of the disease (i. e., there were complaints of CPP, hypogastric discomfort, dyspareunia) and 40 had an asymptomatic form (i. e., with no clinical manifestations of PeVD). Patients underwent a clinical examination, duplex ultrasound scanning (DUS) of pelvic and lower-limb veins, as well as single-photon emission computed tomography (SPECT) of pelvic veins with in vivo labelled red blood cells. The frequency of reflux in pelvic veins, its duration and the degree of blood deposition in the varicose veins of the pelvis were assessed. Volunteers underwent only a clinical examination and DUS. All the 130 participants underwent enzyme immunoassay of blood plasma to determine the levels of calcitonin-gene-related peptide (CGRP) and substance P (SР).

Results. According to DUS, reflux in the gonadal veins (GVs) was found in 45.7% of patients with symptomatic PeVD, and only in 10% of asymptomatic patients (p=0.001). Reflux duration in GVs in symptomatic patients was 4.1±1.7 s and in asymptomatic patients – 1.4±0.3 s (p=0.002). There were no statistically significant differences in the diameters of GVs with reflux among patients with symptomatic and asymptomatic PeVD. Similar data were obtained by comparing the duration of reflux in parametrial veins (PVs) and their diameters. Reflux in GVs for more than 2 s was found in 41.4% of symptomatic patients and only in 5% with asymptomatic PeVD (p=0.001). In patients with CPP, reflux in the GVs, PVs and uterine veins (UVs) was detected in 24.2%, in the GVs and PVs in 45.7%. In 90% of patients without CPP, reflux was detected only in the PVs. Pronounced pelvic venous congestion was found in 95.7% of patients with CPP and in 15% of patients without CPP (p=0.001) according to SPECT. CGRP and SP levels in symptomatic patients significantly exceeded those in asymptomatic patients (CGRP – 0.48±0.06 ng/ml vs 0.19±0.02 ng/ml, respectively, p=0.001; SP – 0.38±0.08 ng/ml vs 0.13±0.03 ng/ml, respectively, p=0.001).

Conclusion. Reflux in the pelvic veins for more than 2 s, involvement of more than 1 pelvic venous collector in the pathological process, combined with an increase in the levels of CGRP and SP in blood plasma, can be considered as hemodynamic and neurobiological factors in the development of CPP in patients with PeVD.

Keywords:pelvic venous disease; chronic pelvic pain; calcitonin gene-related peptide; substance P

Иммуноферментный анализ

Забор венозной крови у исследуемых осуществляли из кубитальной вены в одно и то же время, в 8.00-8.30, натощак, в положении сидя, через 7 дней после окончания последней менструации, в вакуумные пробирки объемом 4,0 мл, содержащие К2-ЭДТА. После взятия крови проводили ее центрифугирование в течение 10 мин со скоростью 3000 об/мин. Полученную таким образом плазму крови аликвотировали по 1,0 мл в 2 пробирки типа "Эппендорф". Биологический материал немедленно замораживали и хранили при температуре -80°С для последующего анализа. Определение содержания КГСП и СР в плазме крови проводили с помощью метода конкурентного иммуноферментного анализа (ELISA) коммерческими наборами Peninsula laboratories, LLC фирмы Bachem Group (США). Стандарты и образцы анализировали в дублях. Использовали рекомендованный производителем протокол №5 с инкубацией при 4 °С в течение 14-16 ч (over night). Измерение оптической плотности проводили на иммуноферментном анализаторе Stat Fax 2100 (микропланшетный фотометр Awareness Technology Inc., США) в стандартных 96-луночных планшетах при длине волны 450 нм. Концентрацию нейропептидов рассчитывали с использованием компьютерной программы Cobas EIA Recalibration Software (F.Hoffmann - La Roche Ltd, Швейцария).

Оценка результатов

Оценивали наличие и выраженность ХТБ, продолжительность ТВР и его распространенность в тазовых венах, степень депонирования меченых эритроцитов в тазовых венах (К_твп) и уровни КГСП и СР в плазме крови у пациентов и волонтеров с последующим анализом взаимосвязей этих показателей.

Статистические методы

Статистический анализ выполнен с использованием программ Microsoft Excel (Microsoft Corp, USA), Statistica 10 (StatSoft, TIBCO, USA) и онлайн-калькулятора VassarStats (открытый интернет-ресурс; http://vassarstats.net/). Результаты представлены в виде количественных и категориальных переменных. Для количественных переменных использован тест Манна-Уитни; для категориальных переменных - тест χ². Рассчитывали среднее и стандартное отклонения (М±SD), отношение шансов с 95% доверительным интервалом (ДИ), t-критерий Стьюдента. Статистически значимыми рассматривали значения p<0,05. Для определения корреляционных взаимосвязей различных параметров рассчитывали коэффициент Пирсона. Оценку взаимосвязи различных факторов с вероятностью развития ХТБ осуществляли с помощью логистической регрессии, ее результаты представлены в виде отношений шансов с 95% ДИ и p-values для теста Вальда.

Результаты

Клинические данные

Симптомная ВБТ (n=70) характеризовалась ХТБ (100%), диспареунией (84,3%), тяжестью в гипогастральной области (70%), вульварным варикозом (24%), дизурическими расстройствами (20%). Среди пациентов с асимптомной ВБТ (n=40) отмечено статистически значимое увеличение значений индекса массы тела (ИМТ) в сравнении с симптомными пациентами (25,3±1,2 и 21,3±2,2 кг/м² соответственно, р=0,004) и возрастание частоты обнаружения ХЗВ 2-го класса по СЕАР (57,5 и 25% соответственно, р=0,01). Характеристики пациентов и волонтеров представлены в табл. 1.

Отличий в возрасте, количестве беременностей и родов, сопутствующей патологии среди пациентов 1-й и 2-й групп не выявлено. У волонтеров отсутствовали какие-либо симптомы ВБТ, сопутствующая патология, беременности и роды, и это позволяло полагать, что у них отсутствуют какие-либо факторы, влияющие на продукцию КГСП и СР.

Ультразвуковые данные

Частота обнаружения рефлюкса в ГВ у симптомных пациентов составила 45,7%, у асимптомных - 10%, среди волонтеров рефлюкса в ГВ обнаружено не было (табл. 2). Рефлюкс в ГВ у симптомных пациентов составил 4,1±1,7 с, у бессимптомных - 1,4±0,3 с (p=0,002). Статистически значимых отличий диаметров ГВ с рефлюксом среди пациентов с симптомной и асимптомной формами ВБТ не выявлено. Аналогичные данные получены при сравнении продолжительности рефлюкса в ПВ и их диаметров у симптомных и асимптомных пациентов. Диаметры МВ не имели статистически значимых отличий у пациентов 1-й и 2-й группы и волонтеров, рефлюкс по этим венам обнаружен у 24,3% симптомных пациентов. У асимптомных пациентов и волонтеров рефлюкса в МВ не выявлено.

Сравнение ТВР в группах пациентов свидетельствовало о его наибольшей продолжительности у симптомных пациентов (табл. 3). ТВР II и III типов в ГВ обнаружен у 41,4% симптомных пациентов и лишь у 5% пациентов с асимптомной формой ВБТ (рис. 2). ТВР II и III типов в ПВ зарегистрирован у 80% симптомных пациентов и у 10% асимптомных. В МВ ТВР наиболее часто встречался ТВР I типа (12.9%), реже - II (10%) и III (1,4%) типов у симптомных пациентов.

Результаты УЗИ свидетельствовали о большем количестве тазовых вен, вовлеченных в патологический процесс (т.е. имеющих рефлюкс) и превалировании длительного (более 2 с) ТВР у симптомных пациентов. Напротив, среди асимптомных пациентов подавляющее большинство имели рефлюкс I типа только в ПВ. У волонтеров расширения тазовых вен и рефлюкса в них не выявлено ни в одном из наблюдений.

Радионуклидные данные

У 100% пациентов с симптомной и асимптомной ВБТ обнаружено депонирование меченых эроитроцитов в венах параметрия и матки, но выраженность его была различной (табл. 4).

Среди симптомных пациентов у 95,7% выявлено ТВП II и III степени, у асимптомных пациентов ТВП II степени обнаружено у 15%, I степени - у 85%. Отмечено значимое различие К_твп у пациентов с симптомной и асимптомной ВБТ (1,9±0,4 и 0,7±0,2 соответственно, р=0,008). Визуализация ГВ отмечена у трети симптомных пациентов. У асимптомных пациентов ГВ не визуализированы ни в одном из наблюдений (рис. 3).

Данные иммуноферментного анализа

Концентрацию вазоактивных нейропептидов плазмы крови у волонтеров рассматривали в качестве нормальных показателей, исходя из того что у них отсутствовали какие-либо состояния, сопровождающиеся болевых синдромом или воспалением. Уровни КГСП и СР у симптомных пациентов значительно превышали таковые у асимптомных пациентов (КГСП - 0,48±0,06 и 0,19±0,02 нг/мл соответственно, р=0,001; СР - 0,38±0,08 и 0,13±0,03 нг/мл соответственно, р=0,001) (табл. 5).

Отмечено, что у асимптомных пациентов концентрация вазоактивных нейропептидов также была выше, чем у волонтеров, несмотря на отсутствие болевого синдрома (КГСП - 0,19±0,02 и 0,06±0,003 нг/мл соответственно, р=0,03; СР - 0,13±0,03 и 0,03±0,002 нг/мл соответственно, р=0,03).

Мультивариативный регрессионный анализ показал, что значимыми факторами развития ХТБ у пациентов с ВБТ является рефлюкс в тазовых венах более 2 с (т.е. ТВР II и III типов), определяемый в 2 венозных коллекторах таза и более, коэффициент тазового венозного полнокровия и увеличение концентрации КГСП и СР (табл. 6).

Обсуждение

ХТБ осложняет течение ВБТ у 59-75% пациентов [3, 6, 11]. Реальная клиническая практика и результаты исследований свидетельствуют, что степень расширения тазовых вен не связана с клиническими проявлениями ВБТ. Многие исследования продемонстрировали, что у пациентов с ВБТ именно рефлюкс в тазовых венах, а не их диаметр сопровождается формированием ХТБ [9-12]. Вместе с тем тазовый венозный рефлюкс обнаруживают в ходе УЗДС у всех пациентов с ВБТ, но выраженность ХТБ значительно варьирует, а у части пациентов она отсутствует вообще.

В литературе имеются единичные исследования, посвященные изучению причин развития ХТБ у пациентов с ВБТ, и представленные в них данные не могут объяснить в полной мере механизмы формирования ХТБ. Известно, что варикозное расширение вен и рефлюкс в них сопровождаются развитием веноспецифического воспаления, при котором возникает гипоксия венозной стенки [25]. Гипоксическое состояние тканей сопровождается повышением синтеза цитокинов, нейрокининов и вазоактивных нейропептидов [24]. Последние, в частности КГСП, служат ключевым фактором в патогенезе мигрени, и блокаторы этого белка успешно используют для лечения данной патологии [26, 27].

КГСП и СР многие авторы рассматривают как нейротрансмиттеры-альгогены, обусловливающие формирование болевого синдрома при различных заболеваниях. Внутривенное введение КГСП сопровождается усилением ХТБ у пациентов с ВБТ, но не оказывает какого-либо воздействия на здоровых добровольцев [21]. По мнению R.W. Stones [13], возникновение тазовой боли у пациентов с ВБТ обусловлено не столько расширением тазовых вен, сколько формированием нейрогенного воспаления. Автор сравнивает мигрень, при которой головные боли возникают на фоне сосудистых нарушений, с развитием болевого синдрома при нарушении венозного оттока из тазовых органов. О роли КГСП в развитии нейрогенного воспаления сообщали L.Y. Qiao et al., X.Q. Pan et al., Z. Kee et al., по мнению которых этот тип воспаления сопровождается отеком, вазодилатацией и разрушением тучных клеток, а повышение экспрессии КГСП приводит к развитию болевого синдрома [15, 28-30]. R.W. Stones et al. [16] предположили, что нарушение венозного оттока из тазовых органов у женщин с ВБТ ведет к увеличению синтеза СР, а гиперчувствительность рецепторов к данному нейропептиду обусловливает формирование ХТБ.

Указанные данные послужили стимулом для изучения взаимосвязей ХТБ, рефлюкса в тазовых венах с концентрацией КГСП и СР в плазме крови у пациентов с ВБТ. Предыдущие наши исследования показали, что лечение с использованием современных веноактивных препаратов у ряда пациентов с ВБТ не оказывает существенного воздействия на ХТБ [31].

Выполненное исследование показало, что продолжительность ТВР и его распространенность в тазовых венах предопределяют формирование ХТБ. Установлено, что длительность ТВР более 2 с характерна для пациентов с ВБТ и ХТБ, а более короткий рефлюкс не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями. Вовлеченность в патологический процесс всех тазовых вен (гонадных, параметральных, маточных) является весомым фактором развития ХТБ у пациентов с ВБТ. Шансы формирования ХТБ у пациентов c распространенным поражением тазовых вен превышает таковые у пациентов с изолированным расширением только ПВ в 7,57 раза (95% ДИ 2,43-23,58). Вместе с тем у 10% пациентов с асимптомным течением ВБТ имелось сочетание рефлюкса в ГВ и ПВ с продолжительностью более 2 с, но, несмотря на это, ХТБ и другие симптомы ВБТ отсутствовали, что, вероятно, связано с нейробиологическими причинами.

ЭКТ тазовых вен показала выраженное (ТВП II и III степени) депонирование меченых эритроцитов в варикозных венах параметрия и матки у 95,7% пациентов с симптомной ВБТ и лишь у 15% пациентов с асимптомной формой заболевания (р=0,001, r=0,89 - очень сильная связь).

Полученные данные позволяют утверждать, что длительный ТВР в сочетании с вовлеченностью в патологический процесс нескольких тазовых венозных коллекторов приводит к депонированию крови в варикозных венах таза и формированию ХТБ. Эти показатели можно рассматривать в качестве гемодинамических факторов развития хронического болевого синдрома у пациентов с ВБТ.

Учитывая тот факт, что у небольшой части пациентов с асимптомным течением ВБТ мы обнаружили мультимодальное поражение тазовых вен с рефлюксом более 2 с, объяснить формирование болевого синдрома только гемодинамическими факторами представлялось недостаточным.

Мы изучили содержание КГСП и СР у пациентов с ВБТ и здоровых волонтеров. Значения КГСП и СР, обнаруженные у волонтеров, использовали в качестве нормы. Установлено, что у пациентов с ВБТ и ХТБ уровни КГСП и СР существенно превышают нормальные значения (КГСП - 0,48±0,06 и 0,06±0,003 нг/мл соответственно, р=0,001; СР - 0,38±0,08 и 0,03±0,002 нг/мл соответственно, р=0,001). Сравнение показателей КГСП и СР у пациентов с асимптомной ВБТ и волонтеров также имело значимые отличия (КГСП - 0,19±0,02 и 0,06±0,003 нг/мл соответственно, р=0,03; СР - 0,13±0,03 и 0,03±0,002 нг/мл соответственно, р=0,03). Это позволило предположить, что расширение тазовых вен с рефлюксом крови в них приводит к увеличению продукции КГСП и СP, и это косвенно подтверждает теорию веноспецифического воспаления при варикозном расширении вен [32]. Вероятно, концентрация этих нейропептидов в плазме крови более 0,2 нг/мл сопровождается формированием ХТБ у пациентов с ВБТ. Таким образом, повышение уровней КГСП и СР можно рассматривать в качестве нейробиологического фактора формирования ХТБ у пациентов с ВБТ.

Результаты регрессионного анализа подтвердили высказанные предположения. Шансы развития ХТБ у пациентов с ВБТ и ТВР более 2 с составили 6,36 (95% ДИ 2,04-19,84) среди пациентов с рефлюксом в ГВ и 31,5 (95% ДИ 9,74-101,79) среди пациентов с рефлюксом в ПВ. Выраженное депонирование крови в тазовых венах (ТВП II и III степени) по данным ЭКТ сопровождается повышением шансов развития ХТБ у пациентов с ВБТ в 126,55 раза (95% ДИ 29,80-537,406).

Заключение

Пусковым механизмом, который обусловливает возникновение ХТБ у пациентов с ВБТ, является рефлюкс в тазовых венах. Этот гемодинамический фактор становится триггером развития каскада молекулярно-клеточных процессов, приводящих к гиперпродукции КГСП и СР и формированию болевого синдрома при ВБТ. Рефлюкс в тазовых венах более 2 с, вовлечение в патологический процесс 2 и более тазовых венозных коллекторов в сочетании с повышением КГСП и СР в плазме крови можно рассматривать в качестве гемодинамических и нейробиологических факторов развития ХТБ у пациентов с ВБТ.

Ограничения. Это исследование основано на результатах обследования небольшого количества пациентов, что обусловлено строгими критериями включения/исключения. Забор крови для определения содержания КГСП и СР осуществляли из периферической, кубитальной вены. Вполне вероятно, что в случае забора крови для проведения ИФА непосредственно из гонадной вены уровни изучаемых нейропептидов были бы выше. В исследовании оценены концентрации только КГСП и СР, в нем не учитывали возможные изменения активности цитокинов и нейрокининов, что предопределяет необходимость проведения дальнейших исследований, посвященных изучению нейробиологических факторов формирования болевого синдрома у пациентов с ВБТ.

Литература

1. Howard F.M. Chronic pelvic pain. Obstetrics & Gynecology. 2003; 101 (3): 594-611. DOI: https://doi.org/10.1016/s0029-7844(02)02723-0

2. Hansrani V., Morris J., Caress A.L., et al. Is pelvic vein incompetence associated with symptoms of chronic pelvic pain in women? A pilot study. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2016; 196: 21-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.10.023

3. Belenky A., Bartal G., Atar E., et al. Ovarian varices in healthy female kidney donors: incidence, morbidity, and clinical outcome. American Journal of Roentgenology. 2002; 179 (3): 625-627. DOI: https://doi.org/10.2214/ajr.179.3.1790625

4. Ignacio E.A., Dua R., Sarin S., et al. Pelvic congestion syndrome: diagnosis and treatment. Seminars in Interventional Radiology. 2008; 25 (4): 361-368. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0028-1102998

5. Park S.J., Lim J.W., Ko Y.T., et al. Diagnosis of pelvic congestion syndrome using transabdominal and transvaginal sonography. American Journal of Roentgenology. 2004; 182 (3): 683-688. DOI: https://doi.org/10.2214/ajr.182.3.1820683

6. Phillips D., Deipolyi A.R., Hesketh R.L., et al. Pelvic congestion syndrome: etiology of pain, diagnosis, and clinical management. Journal

of Vascular and Interventional Radiology. 2014; 25 (5): 725-733. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2014.01.030

7. Ball E., Khan K.S., Meads C. Does pelvic venous congestion syndrome exist and can it be treated? Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2012; 91 (5): 525-528. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1600-0412.2012.01368.x

8. Khilnani N.M., Meissner M.H., Learman L.A., et al. Research Priorities in Pelvic Venous Disorders in Women: Recommendations from a Multidisciplinary Research Consensus Panel. Journal of Vascular and Interventional Radiology. 2019; 30 (6): 781-789. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvir.2018.10.008

9. Dos Santos S.J., Holdstock J.M., Harrison C.C., et al. Ovarian Vein Diameter Cannot Be Used as an Indicator of Ovarian Venous Reflux. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2015; 49 (1): 90-94. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2014.10.013

10. Гаврилов С.Г., Москаленко Е.П., Каралкин А.В. и др. Является ли диаметр тазовых вен предиктором тазового венозного полнокровия? Флебология. 2017; 11 (1): 28-31. DOI: https://doi.org/10.17116/flebo201711128-31

11. Gavrilov S., Moskalenko Y.P., Mishakina N.Y., et al. Stratification of pelvic venous reflux in patients with pelvic varicose veins. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. 2021; 9 (6): 1417-1424. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2021.04.019

12. Whiteley M.S. Objective measurements of pelvic venous reflux and stratification of severity of venous reflux in pelvic congestion syndrome due to pelvic venous reflux. Current Medical Research and Opinion. 2017; 33 (11): 2089-2091. DOI: https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1332987

13. Stones R. Chronic pain in women: New perspectives on pathophysiology and management. Reproductive Medicine Review. 2000; 8 (3): 229-240. DOI: https://doi.org/10.1017/S096227990000034X

14. Pocock E.S., Alsaigh T., Mazor R., Schmid-Schönbein G.W. Cellular and molecular basis of Venous insufficiency. Vascular Cell. 2014; 6 (1): 24. DOI: https://doi.org/10.1186/s13221-014-0024-5

15. Kee Z., Kodji X., Brain S.D. The Role of Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP) in Neurogenic Vasodilation and Its Cardioprotective Effects. Frontiers in Physiology. 2018; 9: 1249. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01249

16. Stones R.W., Loesch A., Beard R.W., Burnstock G. Substance P: endothelial localization and pharmacology in the human ovarian vein. Obstetrics & Gynecology. 1995; 85 (2): 273-278. DOI: https://doi.org/10.1016/0029-7844(94)00368-N

17. Stones R.W., Thomas D.C., Beard R.W. Suprasensitivity to calcitonin gene-related peptide but not vasoactive intestinal peptide in women with chronic pelvic pain. Clinical Autonomic Research. 1992; 2 (5): 343-348. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01824305

18. Antignani P.L., Lazarashvili Z., Monedero J.L., et al. Diagnosis and treatment of pelvic congestion syndrome: UIP consensus document. International Angiology. 2019; 38 (4): 265-283. DOI: https://doi.org/10.23736/S0392-9590.19.04237-8

19. White A.M., Holdstock J.M. Ultrasound assessment of pelvic venous reflux. Indian Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2018; 5 (4): 234-243. DOI: https://doi.org/10.4103/ijves.ijves_84_18

20. Lurie F., Comerota A., Eklof B., et al. Multicenter assessment of venous reflux by duplex ultrasound. Journal of Vascular Surgery. 2012; 55 (2): 437-445. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2011.06.121

21. Labropoulos N., Borge M., Pierce K., Pappas P.J. Criteria for defining significant central vein stenosis with duplex ultrasound. Journal of Vascular Surgery. 2007; 46 (1): 101-107. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2007.02.062

22. Ananthan K., Onida S., Davies A.H. Nutcracker Syndrome: An Update on Current Diagnostic Criteria and Management Guidelines. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2017; 53 (6): 886-894. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2017.02.015

23. Velasquez C.A., Saeyeldin A., Zafar M.A., et al. A systematic review on management of nutcracker syndrome. Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. 2018; 6 (2): 271-278. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvsv.2017.11.005

24. Gavrilov S., Karalkin A., Mishakina N., et al. Relationships of Pelvic Vein Diameter and Reflux with Clinical Manifestations of Pelvic Venous Disorder. Diagnostics (Basel). 2022; 12 (1): 145. DOI: https://doi.org/10.3390/diagnostics12010145

25. Danziger N. Physiopathologie de la douleur au cours de la maladie veineuse [Pathophysiology of pain in venous disease]. Journal des Maladies Vasculaires. 2007; 32 (1): 1-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jmv.2006.10.001

26. Gavrilov S.G., Vassilieva G.Y., Vasilev I.M., Grishenkova A.S. The role of vasoactive neuropeptides in the genesis of venous pelvic pain: A review. Phlebology. 2020; 35 (1): 4-9. DOI: https://doi.org/10.1177/0268355519855598

27. Mitsikostas D.D., Reuter U. Calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies for migraine prevention: comparisons across randomized controlled studies. Current Opinion in Neurology. 2017; 30 (3): 272-280. DOI: https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000438

28. Qiao L.Y., Grider J.R. Up-regulation of calcitonin gene-related peptide and receptor tyrosine kinase TrkB in rat bladder afferent neurons following TNBS colitis. Experimental Neurology. 2007; 204 (2): 667-679. DOI: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2006.12.024

29. Gavrilov S.G., Vasilieva G.Y., Vasiliev I.M., Efremova O.I. Calcitonin Gene-Related Peptide and Substance P As Predictors of Venous Pelvic Pain. Acta Naturae. 2019; 11 (4): 88-92. DOI: https://doi.org/10.32607/20758251-2019-11-4-88-92

30. Pan X.Q., Gonzalez J.A., Chang S., et al. Experimental colitis triggers the release of substance P and calcitonin gene-related peptide in the urinary bladder via TRPV1 signaling pathways. Experimental Neurology. 2010; 225 (2): 262-273. DOI: https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2010.05.012

31. Gavrilov S.G., Turischeva O.O. Conservative treatment of pelvic congestion syndrome: indications and opportunities. Current Medical Research and Opinion. 2017; 33 (6): 1099-1103. DOI: https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1302414

32. Jacob T., Hingorani A., Ascher E. Overexpression of transforming growth factor-beta1 correlates with increased synthesis of nitric oxide synthase in varicose veins. Journal of Vascular Surgery. 2005; 41 (3): 523-530. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2004.12.044

All articles in our journal are distributed under the CC BY-NC-ND 4.0 (Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International)

п?? GEOTAR-Media Publishing Group. The use of textual and illustrative content from this publication for the training of any artificial intelligence systems п?? including machine learning models and neural networks п?? is strictly prohibited without the prior written consent of the copyright holder.