Эффективность и безопасность применения препарата на основе регуляторных полипептидов сосудов для лечения перемежающейся хромоты (результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования)

• Сучков Игорь Александрович
• Калинин Р.Е.
• Мжаванадзе Н.Д.
• Камаев А.А.
• Буренин А.Г.
• Ларьков Р.Н.

Резюме

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность различных режимов дозирования лекарственного препарата Славинорм^® по сравнению с плацебо у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей IIB стадии по классификации Фонтейна-А.В. Покровского.

Материал и методы. Исследование было запланировано как многоцентровое (7 центров), двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное сравнительное в параллельных группах. В исследование включались пациенты с подтвержденным атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, симптомами перемежающейся хромоты. Диагноз подтверждался посредством дуплексного сканирования сосудов, проведением тредмил-теста и данными лодыжечно-плечевого индекса.

Общая продолжительность участия в исследовании для каждого пациента составила не более 91 дня, период введения препарата - 22-33 дня.

108 пациентов были рандомизированы в одну из 4 групп лечения.

Группа А (n=36): пациенты получали исследуемый препарат Славинорм^® внутримышечно, в дозе 5 мг, 2 раза в неделю.

Группа B (n=36): пациенты получали исследуемый препарат Славинорм^® внутримышечно, в дозе 5 мг, 3 раза в неделю.

Группа С (n=18): пациенты получали плацебо внутримышечно 2 раза в неделю.

Группа D (n=18): пациенты получали плацебо внутримышечно 3 раза в неделю.

Все пациенты в период лечения получали по 10 доз препарата или плацебо.

Исследуемый препарат Славинорм^® представляет собой комплекс полипептидов, выделенных из сосудов крупного рогатого скота. Технология производства препарата предусматривает содержание в готовой лекарственной форме только полипептидов с молекулярной массой не более 10 кДа и полное отсутствие в составе препарата белков, липидов, гормонов и пирогенов.

Основным критерием оценки эффективности являлась доля пациентов, у которых наблюдался терапевтический ответ на визите завершения исследования, то есть увеличение дистанции безболевой ходьбы на 50% и более по сравнению с исходным значением. Дополнительными критериями оценки эффективности были среднее изменение максимальной дистанции ходьбы без болевых ощущений и максимальной дистанции ходьбы на различных этапах лечения; изменение суммы баллов по опроснику нарушения ходьбы WIQ (англ. Walking Impairment Questionnaire) на различных этапах лечения; общая оценка эффективности лечения, сделанная пациентом/исследователем при разных визитах; частота использования анальгетиков для облегчения состояния; число пациентов, прекративших участие в исследовании по причине неэффективности терапии.

В качестве параметров для оценки безопасности были выбраны изменения физикальных и лабораторных показателей, частота нежелательных и серьезных нежелательных явлений.

Сформированные согласно дизайну исследования группы пациентов были сопоставимы по основным показателям и могли быть подвергнуты сравнению.

Результаты. Продемонстрировано, что применение препарата Славинорм^® приводит к статистически значимому увеличению дистанции безболевой ходьбы (на 46,2 и 31,4% в группах А и В соответственно) по сравнению с группой плацебо (+6,5%). Увеличение дистанции безболевой ходьбы на 50% наблюдалось у 28 и 26% пациентов в группах препарата Славинорм^® по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо. Применение Славинорма улучшает оценку пациентами общего состояния, проходимого расстояния и скорости ходьбы по шкале WIQ. По общей оценке эффективности лечения 95,7% пациентов и 94,2% исследователей отметили улучшение состояния на фоне терапии Славинормом. Частота развития нежелательных явлений в группе применения Славинорма статистически значимо не отличалась от группы плацебо (p=0,59983). Эффект применения препарата сохраняется и после окончания введения препарата (через 9-25 дней после последней инъекции Славинорма).

Заключение. Препарат Славинорм^® при применении по схеме А (в дозе 5 мг, 2 раза в неделю, 10 инъекций) и B (в дозе 5 мг, 3 раза в неделю, 10 инъекций) обладает клинической эффективностью и увеличивает дистанцию ходьбы без болевых ощущений у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей IIB стадии по классификации Фонтейна-А.В. Покровского.

Препарат Славинорм^® имеет благоприятный профиль безопасности, частота развития нежелательных явлений статистически значимо не отличается от группы плацебо.

Ключевые слова:хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей; перемежающаяся хромота; безболевая ходьба; клиническое исследование; пептиды; Славинорм®; регуляторные полипептиды сосудов

Введение

Заболевания периферических артерий (ЗПА), известные также как хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей, являются проявлением системного атеросклероза, при котором развиваются стенозы или окклюзии артерий нижних конечностей [1]. ЗПА страдают приблизительно 202 млн взрослых пациентов во всем мире [2]. Распространенность ЗПА повышается с возрастом и увеличением количества факторов риска (сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия, возраст, пол, семейный анамнез) [3-5].

Дистанция безболевой ходьбы считается показателем, определяющим тактику ведения пациента. Оперативное вмешательство является методом выбора у пациентов, у которых безболезненно проходимое расстояние значительно снижено, имеется высокий риск развития критической ишемии. Но количество пациентов, которым оперативное вмешательство по разным причинам (сопутствующие заболевания, состояние путей оттока/притока, нежелание пациента) не показано, достаточно велико [6, 7].

Вследствие перемежающейся хромоты (ПХ) нередко отмечается ограничение повседневной деятельности и, соответственно, ухудшение качества жизни. При постоянном воздействии факторов риска ЗПА может прогрессировать до критической ишемии конечностей, которая сопряжена со снижением качества жизни, высокой частотой ампутации и значительным повышением риска смерти (до 10-15%) в ближайшей перспективе [3, 5, 7].

В Национальных рекомендациях по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей представлены следующие препараты: пентоксифиллин, цилостазол, Актовегин^®, сулодексид, нафтидрофурил, ницерголин, карнитин и пропионил-L-карнитин [3]. Доказательная база по этим препаратам различна, но в клинических рекомендациях подчеркнуто, что их использование не улучшает прогноз, не уменьшает риск ампутации, не снижает риск развития других сердечно-сосудистых событий и смерти [4, 8-10].

В последние десятилетия ведутся активные поиски возможностей фармакологического влияния на функцию эндотелия сосудов. Ранее считалось, что эндотелий является инертным механическим барьером между кровью и подлежащими слоями сосуда. В настоящее время эндотелий рассматривается как самый большой орган эндокринной системы. Эндотелию отдается решающая роль в регулировании сосудистого тонуса, процессов воспаления, активации или угнетения роста сосудов, агрегации тромбоцитов, развитии атеросклероза [11]. Эндотелиальные клетки секретируют различные вещества с вазоактивными функциями: вазодилатирующие оксид азота (NO), простациклины (простагландин I₂) и эндотелиальный гиперполяризующий фактор, а также вазоконстрикторные вещества - эндотелин I, ангиотензин II, тромбоксан [12]. Повреждение эндотелия на фоне возрастных изменений, вирусных инфекций, курения, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета и прочего может приводить к развитию сосудистой патологии, в частности к атеросклерозу [13]. Регуляция и восстановление поврежденной функции эндотелия осуществляется, в частности, благодаря присутствию в тканях особого класса биологических молекул - регуляторных пептидов. Пептиды состоят из нескольких аминокислот, соединенных пептидной связью, образуются из структурных и функциональных белков во всех органах и на тканевом уровне осуществляют регуляцию функции за счет влияния на экспрессию белков, активность ферментов и белок-белковых взаимодействий. Пептиды осуществляют наиболее ранний, эволюционно закрепленный метод регуляции. Именно благодаря идентичности регуляторных пептидов у разных видов животных возможно применение пептидных комплексов, полученных из животного сырья, в медицине. Выделены пептиды, которые на уровне эндотелия проявляют антиоксидантную активность [14-16], регулируют выработку оксида азота [17] и функционирование ренин-ангиотензиновой системы [18], уменьшают воспалительную реакцию [19].

Сегодня в России появился новый отечественный препарат, который представляет собой комплекс полипептидов, выделенных из сосудов крупного рогатого скота, Славинорм^®. Технология производства препарата Славинорм^® предусматривает содержание в готовой лекарственной форме только полипептидов с молекулярной массой не более 10 кДа и полное отсутствие в его составе белков, липидов, гормонов и пирогенов.

Препарат прошел полный комплекс доклинических исследований, которые показали отсутствие острой и хронической токсичности, канцерогенных, эмбриотоксических, мутагенных, иммунотоксических и тератогенных свойств, а также местнораздражающего и аллергизирующего действий. В экспериментах in vitro продемонстрировано тканеспецифичное действие препарата - стимуляция роста эксплантов ткани сосудов в органотипических культурах [20]. Согласно данным доклинических исследований препарат Славинорм^® регулирует процессы метаболизма в эндотелии сосудистой стенки, препятствует развитию атеросклероза и гиперкоагуляции, снижает уровень холестерина в составе атерогенных фракций липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), снижает коэффициент атерогенности, восстанавливает микроциркуляцию в органах и тканях при различных заболеваниях и патологических состояниях [21-26].

В данной работе представлены результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования II фазы.

Цель исследования - оценить эффективность и безопасность различных режимов дозирования лекарственного препарата Славинорм^® по сравнению с плацебо у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей IIB стадии по классификации Фонтейна-А.В. Покровского.

Материал и методы

Исследование было запланировано как многоцентровое (7 центров), двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное сравнительное в параллельных группах. Исследование проводилось на основании разрешения Минздрава России № 148 от 28.03.2019. Материалы клинического исследования были одобрены Советом по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации № 189 от 26.03.2019 и локальными этическими комитетами при всех клинических центрах, принявших участие в исследовании: Рязани, Санкт-Петербурга (5 центров) и Томска. Соотношение включенных пациентов было одинаковым во всех центрах.

Критерии включения: пациенты с подтвержденным атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей, симптомами ПХ в виде слабости, болезненности, онемения в области мышц нижних конечностей при прохождении дистанции 50-200 м (среднее значение 108-115 м в группах); снижением лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) до 0,41-0,9.

Диагноз подтверждался посредством дуплексного сканирования сосудов, данными ЛПИ и тредмил-теста. Особое внимание уделялось статусу курения и сопутствующей терапии ЗПА. Статус курения оставался стабильным в течение не менее 3 мес до рандомизации, а терапия ЗПА должна быть неизменной в течение не менее 2 нед до проведения скрининга.

Критерии исключения: отягощенный аллергологический анамнез; гиперчувствительность к любому из компонентов, входящих в состав препарата Славинорм^®, и белкам животного происхождения; абсолютные и относительные противопоказания к проведению тредмил-теста; неспособность идти с минимальной скоростью 3,2 км/ч (2 мили в час) при минимальном угле наклона тредмила в течение не менее 2 мин во время нагрузочной пробы на этапе скрининга; депрессия сегмента ST более 1 мм в одном или нескольких стандартных отведениях электрокардиограммы, либо возникновение устойчивых (длительность более 30 с) нарушений сердечного ритма или проводимости, за исключением синусовой тахикардии, либо единичных суправентрикулярных и/или желудочковых экстрасистол во время тредмил-теста; снижение артериального давления (АД) в течение первых 5 мин после завершения нагрузочного теста по сравнению с исходным уровнем АД; частота сердечных сокращений более 80% максимальной (определяется как 220-возраст) в момент появления болей в ногах; ЗПА, не связанные с атеросклерозом; реконструктивные операции или инвазивные вмешательства на артериях нижних конечностей в анамнезе; стенокардия напряжения III-IV функционального класса (ФК) по классификации CCS; хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей III-IV стадии по классификации Фонтейна-А.В. Покровского; существенная (более 15%) вариабельность дистанции безболевой ходьбы до начала терапии по результатам тредмил-теста, проведенного дважды на скрининге с интервалом 7±2 дня; необходимость в реваскуляризации в период проведения исследования; неконтролируемая артериальная гипертензия; индекс массы тела >35 кг/м²; острая или хроническая почечная (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и/или печеночная недостаточность [аспартатаминотрасфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3 раз превышают верхнюю границу нормы]; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК по NYHA; острый коронарный синдром в течение 6 мес до начала периода скрининга; необходимость применения сопутствующей терапии любым из препаратов, перечисленных в разделе "Запрещенное сопутствующее лечение"; любое клинически значимое состояние или сопутствующее заболевание, из-за которого, по мнению исследователя, пациент не может принимать участие в исследовании.

Все пациенты получали обязательную терапию согласно Национальным рекомендациям по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей [3]: антиагрегантные, гиполипидемические, гипотензивные (при АГ), гипогликемические средства (при сахарном диабете).

К запрещенной терапии были отнесены следующие средства: цилостазол, нафтидрофурил, пентоксифиллин, сулодексид, илопрост, алпростадил, препараты никотиновой кислоты, L-каринитина, проведение локальной тромболитической терапии, ангиогенные факторы роста, любые биологически активные добавки (БАД), физиотерапевтические процедуры, гипербарическая оксигенация. В период исследования и в течение 3 мес до начала скрининга пациентам было запрещено участие в любых программах физической реабилитации.

Пациенты, успешно прошедшие скрининг и удовлетворяющие критериям включения/исключения, были рандомизированы в 4 группы в соотношении 1:1:0,5:0,5. Исследование относится ко II фазе (установление эффективного и безопасного дозового режима лекарственного препарата для пациентов с определенным заболеванием). Исследование состояло из трех этапов (периодов):

· период скрининга - продолжительность до 14 дней;

· период оценки эффективности терапии - 42±5 дней;

· период наблюдения - 28 дней±2 дня.

Общая продолжительность участия в исследовании для каждого пациента составила не более 91 дня (рис. 1).

Скрининг для каждого пациента продолжался до 14 дней (рандомизация была возможна и ранее 14 дней при выполнении всех процедур скрининга и соблюдении всех критериев включения/невключения). Все процедуры скрининга были одинаковы для всех пациентов и включали: ультразвуковое дуплексное сканирование артерий нижних конечностей, тредмил-тест, измерение ЛПИ, оценку общеклинических показателей, физикальный осмотр, демографические и антропометрические данные, оценку симптомов ПХ по опроснику Walking Impairment Questionnaire (WIQ). Письменное информированное согласие было получено до проведения любых процедур скрининга. На последующих после скрининга визитах оценивались клинически значимые изменения в сравнении с данными начального осмотра на скрининге, которые могли быть интерпретированы как нежелательные явления (НЯ), а также проводился анализ, включающий установление их возможной связи с исследуемым препаратом. Тредмил-тест, измерение ЛПИ, оценка симптомов ПХ по опроснику WIQ проводились при включении пациента в исследование, на визите 3 с целью оценки изменения дистанции безболевой ходьбы.

В исследовании были скринированы 114 пациентов из 7 центров, из них 108 были рандомизированы, 6 пациентов выбыли из исследования на этапе скрининга в связи с несоответствием критериям включения/невключения в исследование.

После подписания информированного согласия на участие в исследовании и подтверждения соответствия критериям включения/невключения пациенты рандомизированы в одну из 4 групп лечения в соотношении 1:1:0,5:0,5 (2 дозовых режима исследуемого препарата и плацебо) (рис. 2):

· группа А (n=36): пациенты получали исследуемый препарат Славинорм^® внутримышечно, в дозе 5 мг, 2 раза в неделю, в период лечения введено 10 доз препарата;

· группа B (n=36): пациенты получали исследуемый препарат Славинорм^® внутримышечно, в дозе 5 мг, 3 раза в неделю, в период лечения введено 10 доз препарата;

· группа С (n=18): пациенты получали плацебо внутримышечно 2 раза в неделю, в период лечения введено 10 доз плацебо;

· группа D (n=18): пациенты получали плацебо внутримышечно 3 раза в неделю, в период лечения введено 10 доз плацебо.

Этические аспекты проведения исследования. Исследование проводилось на основании разрешения Минздрава России (№ 148 от 28.03.2019) в соответствии с утвержденным протоколом, рекомендациями Международной конференции по гармонизации (ICH), применяемыми нормативами и рекомендациями, касающимися проведения клинических исследований, и этическими принципами Хельсинкской декларации, а также требованиями законов РФ, регламентирующих проведение клинических исследований.

В ходе исследования пациентам вводили исследуемый препарат Славинорм^® лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 5 мг или плацебо (0,9% раствор натрия хлорида) - 2 раза в неделю на протяжении 5 нед (в период лечения было введено 10 доз) либо исследуемый препарат или плацебо 3 раза в неделю (в период лечения было введено 10 доз).

Основным критерием оценки эффективности являлась доля пациентов, у которых наблюдался терапевтический ответ (ТО) на визите завершения исследования. Под терапевтическим ответом подразумевалось не менее чем 50% увеличение дистанции ходьбы без болевых ощущений в ходе тредмил-теста при визите 3 по сравнению с исходным уровнем (визит скрининга).

Дополнительными критериями оценки эффективности, подтверждающими превосходящую эффективность исследуемого препарата в сравнении с плацебо, были: среднее изменение максимальной дистанции ходьбы без болевых ощущений и максимальной дистанции ходьбы на разных этапах лечения по сравнению с исходным уровнем; среднее изменение суммы баллов по опроснику WIQ на разных этапах лечения; общая оценка эффективности лечения, сделанная пациентом/исследователем на разных визитах; частота использования анальгетиков для облегчения состояния; число пациентов, прекративших участие в исследовании по причине неэффективности терапии.

В качестве параметров для оценки безопасности были выбраны следующие показатели: данные физикального осмотра; жизненно важные показатели; лабораторные показатели: частота НЯ и серьезных нежелательных явлений (СНЯ); также оценивалось количество пациентов с утяжелением ишемии нижних конечностей (появление болей в покое, трофических язв и т. п.).

Сформированные согласно дизайну исследования группы пациентов сопоставимы по основным показателям и могли подвергаться сравнению.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с использованием программного комплекса NCSS 11.0. Для сравнения качественных показателей в группах A, B, C+D использован общий тест χ² Пирсона. В случае обнаружения статистически значимых различий проводились парные post-hoc сравнения между группами A и В, A и С+D, B и С+D также с помощью теста χ² Пирсона с поправкой Бонферрони на множественность сравнений (уровень статистической значимости установлен 0,017).

Для сравнения количественных показателей в группах A, B, C+D использован непараметрический тест Краскелла-Уоллиса, при этом в случае обнаружения статистически значимых различий рost-hoc парные сравнения проводились с учетом поправки Бонферрони на множественность сравнений (уровень статистической значимости установлен 0,017).

Результаты

В качестве первичного показателя эффективности оценивали долю пациентов, у которых наблюдался ТО при визите 3. В рамках исследования под ТО подразумевалось не менее чем 50% увеличение дистанции безболевой ходьбы в ходе тредмил-теста по сравнению с исходным уровнем. На рис. 3 представлены результаты оценки ТО у пациентов во всех группах.

В обеих группах активного лечения препаратом Славинорм^® была выявлена превосходящая эффективность по сравнению с плацебо в отношении не менее чем 50% увеличения дистанции безболевой ходьбы. Увеличение дистанции безболевой ходьбы на 50% наблюдалось у 28 и 26% пациентов в группах препарата Славинорм^® по сравнению с 3% пациентов в группе плацебо.

При оценке вторичных критериев эффективности проводилось изучение динамики изменения безболевой ходьбы на разных этапах лечения. Полученные результаты представлены на рис. 4.

Анализ полученных данных показал, что применение препарата Славинорм^® статистически значимо увеличивает дистанцию безболевой ходьбы (на 46,2 и 31,4% в группах А и В соответственно) по сравнению с группой плацебо (+6,5%). Необходимо отметить, что эффект от применения препарата сохраняется и после окончания его введения (через 9-25 дней после последней инъекции препарата Славинорм^®) с тенденцией к нарастанию эффекта.

В результате межгруппового сравнения среднего изменения (∆) суммы баллов по опроснику WIQ по сравнению с исходным уровнем были выявлены статистически значимые различия между группами пациентов, получавших препарат Славинорм^® и плацебо (рис. 5).

Отмечалось достоверное улучшение в группах Славинорм^® при оценке по шкале WIQ пациентом общего состояния, проходимого расстояния и темпа ходьбы.

Пациентов, которые использовали анальгетики для облегчения состояния или прекративших участие в исследовании по причине неэффективности терапии, не было.

Абсолютное большинство пациентов (95,7%) и врачей (94,2%) оценили терапию препаратом Славинорм^® как эффективную, отметив улучшение состояния на фоне лечения.

Стоит так же отметить, что показатели у пациентов в группе B продолжали улучшаться или по крайней мере не ухудшались после прекращения приема препарата, т. е. в период с 21-го до 42-го дня. К сожалению, статистической мощности данного исследования недостаточно, чтобы достоверно судить о зависимости эффекта от времени, однако через 21 день после окончания его применения результаты в группах препарата достоверно превышали результаты в группе плацебо, а наблюдаемая тенденция вообще указывала на нарастание эффекта. Это, во-первых, свидетельствует о длительном эффекте от терапии данным препаратом, а во-вторых, может служить косвенным подтверждением высказываемых разработчиками предположений о патогенетическом механизме действия. Длительность сохранения эффекта препарата после окончания применения будет изучена в дальнейших работах.

Важной частью любого исследования, помимо оценки эффективности, является оценка безопасности проводимого лечения. В данном исследовании оценка безопасности проводилась путем оценки данных физикального осмотра; жизненно важных показателей; лабораторных показателей; частоты НЯ и СНЯ; также оценивалось количество пациентов с утяжелением ишемии нижних конечностей.

За время проведения исследования всего было зарегистрировано 265 НЯ (89 НЯ в группе пациентов, получавших исследуемый препарат Славинорм^® по схеме А; 93 НЯ в группе пациентов, получавших препарат Славинорм^® по схеме B, и 83 НЯ в группе пациентов, получавших плацебо). Всего НЯ были выявлены у 69 пациентов (у 24 пациентов в группе приема препарата Славинорм^® по схеме A, у 21 пациента в группе приема препарата Славинорм^® по схеме B и у 24 пациентов, получавших плацебо).

При оценке числа пациентов, у которых были зарегистрированы НЯ, статистически значимых различий между группами выявлено не было (p=0,59983, критерий χ² Пирсона (рис. 6).

За время исследования зарегистрировано 1 СНЯ у пациента, который был распределен в группу лечения препаратом Славинорм^® по схеме B. Пациент госпитализирован с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне средней мозговой артерии слева, с развитием правостороннего гемипареза, сенсорной афазии. К моменту развития СНЯ пациент полностью завершил прием препарата. Степень тяжести СНЯ оценена как тяжелая, связь с приемом исследуемого препарата сомнительная. Пациент был выписан из стационара в состоянии средней степени тяжести, ближе к удовлетворительному, под наблюдение невролога и терапевта по месту жительства.

В остальном наиболее часто встречающимися НЯ были отклонения лабораторных показателей (клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи). По мнению исследователей, эти отклонения не имели связи или имели сомнительную связь с применением препарата. Ни в одном наблюдении НЯ не потребовалось дополнительных медицинских вмешательств, коррекции дозы или отмены препарата. Были выявлены различия по показателям НЯ между группами пациентов, при этом наибольшее число нежелательных явлений наблюдалось в группе пациентов, получавших плацебо.

Таким образом, согласно полученным данным препарат Славинорм^® имеет благоприятный профиль безопасности, частота развития НЯ статистически значимо не отличалась от группы плацебо.

Выводы

1. По результатам многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования в параллельных группах по изучению эффективности и безопасности применения препарата Славинорм^® лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения 5 мг установлено, что данный препарат обладает клинической эффективностью и увеличивает дистанцию ходьбы без болевых ощущений у пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей IIB стадии по классификации Фонтейна-А.В. Покровского.

2. Эффект от применения препарата сохраняется после окончания применения не менее чем 21 день, при этом наблюдается тенденция к нарастанию эффекта в виде увеличения дистанции безболевой ходьбы.

3. Препарат Славинорм^® имеет благоприятный профиль безопасности. Частота развития нежелательных явлений статистически значимо не различалась в группах Славинорм^® и плацебо.

Литература

1. Conte M.S., Bradbury A.S., Kolh Ph., et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia. Journal of Vascular Surgery. 2019; 69 (6S): 3S-125S.e40. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.02.016

2. Fowkes F.G., Rudan D., Rudan I., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382 (9901): 1329-1340. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61249-0

3. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. М. 2019; 89.

4. Hess C.N., Huang Z., Patel M.R., et al. Acute Limb Ischemia in Peripheral Artery Disease. Circulation. 2019; 140 (7): 556-565. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039773

5. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Чобанян А.А. Перспективы прогнозирования течения облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019; 7 (2): 274-282. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ201972274-282

6. Fritidge R. Mechanisms of Vascular Disease: A Textbook for Vascular Specialists. Springer International Publishing, 3rd ed. 2020; 755. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-43683-4

7. Харазов А.Ф., Каляев А.О., Исаев А.А. Распространенность симптомной ишемии нижних конечностей в Российской Федерации. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2016; 7: 58-61. DOI: https://doi.org/10.17116/hirurgia2016758-61

8. Сучков И.А., Калинин Р.Е., Гаджимурадов Р.У., и др. Клиническое исследование эффективности и безопасности Адуцила при хронической ишемии нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (3): 29-36. DOI: https://doi.org/10.33529/ANGIO2019305

9. Kambayashi J., Liu Y., Sun B., et al. Cilostazol as a unique antithrombotic agent. Current Pharmaceutical Design. 2003; 9 (28): 2289-2302. DOI: https://doi.org/10.2174/1381612033453910

10. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Поршенева Е.В., Крылов А.А. Перспективы применения цилостазола в комплексном лечение больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2021; 9 (4): 619-630. DOI: https://doi.org/10.23888/HMJ202194619-630

11. Schulz E., Gori T., Munzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunctionin hypertension. Hypertension Research. 2011; 34 (6): 665-673. DOI: https://doi.org/10.1038/hr.2011.39

12. McGuire J.J., Ding H., Triggle C.R. Endothelium-derived relaxing factors:a focus on endothelium-derived hyperpolarizing factor(s). Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2001; 79 (6): 443-470.

13. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circulation Research. 2000; 87 (10): 840-844. DOI: https://doi.org/10.1161/01.res.87.10.840

14. Akpaffiong M.J., Taylor A.A. Antihypertensive and vasodilator actionsof antioxidants in spontaneously hypertensive rats. American Journal of Hypertension. 1998; 11 (12): 1450-1460. DOI: https://doi.org/10.1016/s0895-7061(98)00183-6

15. Watanabe Y., Watanabe K., Kobayashi T., et al. Chronicdepletion of glutathione exacerbates ventricular remodelling and dysfunction in the pressure-overloaded heart. Cardiovascular Research. 2013; 97 (2): 282-292. DOI: https://doi.org/10.1093/cvr/cvs333

16. Kugiyama K., Miyao Y., Sakamoto T., et al. Glutathioneattenuates coronary constriction to acetylcholine in patients with coronaryspastic angina. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2001; 280 (1): H264-271. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpheart.2001.280.1.H264

17. Matoba N., Usui H., Fujita H., Yoshikawa M. A novel anti-hypertensivepeptide derived from ovalbumin induces nitric oxide-mediated vasorelaxation in an isolated SHR mesenteric artery. FEBS Lett. 1999; 452 (3): 181-184. DOI: https://doi.org/10.1016/s0014-5793(99)00587-6

18. Kossmann S., Hu H., Steven S., et al. Inflammatory monocytes determine endothelial nitric-oxide synthase uncouplingand nitro-oxidative stress induced by angiotensin II. Journal of Biological Chemistry. 2014; 289 (40): 27540-27550. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.M114.604231

19. Tousoulis D., Charakida M., Stefanadis C. Endothelial function and inflam-mation in coronary artery disease. Postgraduate Medical Journal. 2008; 84 (993): 368-371. DOI: https://doi.org/10.1136/hrt.2005.066936

20. Khavinson V.Kh., Kuznik B.I., Ryzhak G.A. Peptide bioregulators: a new class of geroprotectors. Message 1: results of experimental studies. Advances in Gerontology. 2013; 3: 225-235.

21. Хамуев Я.П. Биологические свойства препаратов из сосудистой стенки. В сб.: Материалы международного симпозиума "Пептидные биорегуляторы цитомедины". СПб. 1992; 7-9.

22. Малежик Л.П., Степанова Т.Н., Хомуев Я.Л. Влияние полипептидных факторов сосудистой стенки на состояние гемостаза, иммуногенеза и тонус сосудов. В кн.: Физиология и патология гемостаза. Полтава: Медкнига. 1991; 172-173.

23. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Климентова Э.А. и др. Биомаркеры апоптоза и пролиферации клеток в диагностике прогрессирования атеросклероза в различных сосудистых бассейнах. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2022; 30 (2): 243-252. DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ88938

24. Кузник Б.И., Мищенко В.П., Хавинсон В.Х. и др. Влияние полипептидного фактора сосудистой стенки "вазонина" на состояние системы гемостаза при экспериментальном синдроме пероксидации. Фармакология и токсикология. 1986; 6: 39-43.

25. Рыжак А.П., Кузник Б.И., Рутковская В.Н. и др. Антиатеросклеротическое действие пептидного геропротектора. Успехи геронтологии. 2012; 25 (1): 139-142.

26. Соколова И.Б. Влияние пептидного биорегулятора сосудов на микроциркуляцию в коре головного мозга старых крыс с артериальной гипертензией. Успехи геронтологии. 2017; 30 (4): 534-537.