Клиническое сравнение частоты побочных эффектов препаратов цилостазола при синдроме диабетической стопы

• Корейба К.А.
• Сюзёв К.Н.
• Серебрякова О.А.
• Макаримов Э.Ш.

Резюме

Проведено клиническое исследование частоты побочных эффектов при использовании антиагреганта цилостазола и его аналогов с целью проверки предположений о возможных побочных эффектах при их применении. В исследование включены 165 пациентов с нейроишемической формой диабетической стопы, хронической ишемией нижних конечностей IIА-IIБ степени, умеренно выраженной или выраженной дистальной сенсомоторной невропатией, а также с поражением тканей по шкале W (W1-W3), с отсутствием срочных показаний к ампутации конечности. Больные были готовы выполнять требования по обследованию и лечению. Лечение проводилось по установленному алгоритму в центре "Диабетическая стопа" г. Казани после получения письменного информированного согласия. Сравнивали 2 аналога цилостазола с торговыми названиями Адуцил^® и Плетакс^®. Пациенты разделялись на 2 репрезентативные по исходным данным в соответствии с получаемым препаратом. Сравнивалась частота как побочных эффектов, так и благоприятных и неблагоприятных исходов.

Зафиксированы следующие виды побочных эффектов: головная боль, отечный синдром со стороны нижних конечностей, дестабилизация артериального давления, дерматиты на нижних конечностях, тахикардия, одышка, тошнота и общее недомогание. Также в указанных группах сравнивались частота побочных эффектов и частота отказа от приема препарата. Обнаружено, что в группе пациентов с препаратом Адуцил^® достоверно чаще выявлялись благоприятные исходы. На фоне приема препарата Плетакс^® отмечался более высокий уровень клинически верифицированных побочных эффектов. Шанс возникновения неблагоприятного исхода в процессе лечения при применении препарата Плетакс^® был в 2,43 раза выше, по сравнению с препаратом Адуцил^®.

Ключевые слова:сахарный диабет; синдром диабетической стопы; хроническая артериальная недостаточность; цилостазол; Адуцил®; Плетакс®

Введение

Количество людей с сахарным диабетом (СД), по предварительным оценкам, возросло в 3 раза за последние 20 лет. По данным Международной диабетической федерации, в 2017 г. зарегистрировано 425 млн больных СД, в 2019 и 2021 гг. - 463 млн и 537 млн больных соответственно. Недиагностированный СД ожидаем у каждого второго пациента - 240 млн. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения СД является одной из важнейших неинфекционных патологий с быстрым ростром заболеваемости [1].

СД - это не отдельный или изолированный патологический процесс, а принципиально новое для организма человека состояние, характеризующееся повреждениями различной локализации с огромным разнообразием клинических проявлений. Поражения органов и тканей при синдроме диабетической стопы (СДС) вызываются прогрессированием:

· невропатии (язвообразование, нарушение биомеханики и чувствительности стоп; поражение внутренних органов и систем);

· ангиопатии (развитие некрозов тканей, нарушение нутритивной функции, отечность, ишемия);

· остеоартропатии (асептическое разрушение костных структур, нарушение функции стоп, язвообразование);

· лимфовенозной недостаточностью (усугубление течение местных проявлений СДС).

Несмотря на то что поражение сосудистого русла при СД морфологически имеет вид атеросклероза, существует несколько ключевых отличительных особенностей. В частности, поражение артериального русла носит, как правило, дистальный характер, стенозы имеют двустороннюю или множественную локализацию, а развитие патологических процессов происходит в более молодом возрасте. Также характерно вовлечение в патологический процесс сосудов, расположенных вблизи стенозированной артерии, что способствует прогрессированию ишемии тканей за счет нарушения коллатерального кровообращения. Вследствие дистального характера поражения ишемический компонент СД прогрессирует гораздо быстрее в области нижних конечностей по сравнению с остальными частями тела. Важной особенностью при поражении нижних конечностей считается нередко отсутствующий болевой синдром. Поэтому у больных с СДС эквивалентами болей являются чувство слабости в ногах и утомление мышц голеней [2].

Ключевым патологическим компонентом при развитии СДС, ведущим к нарушению метаболических процессов в тканях и, как следствие, функции органов, становится развитие микроангиопатии. Решающая роль в каскаде патологических реакций отводится фосфодиэстеразам (ФДЭ) как отрицательным регуляторам сигнальных путей циклических нуклеотидов [3]. Цилостазол как ингибитор нескольких семейств ФДЭ входит в число препаратов, рекомендованных для лечения пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей (ЗАНК) [4, 5]. Несмотря на эффективность самой молекулы цилостазола, в практическом применении остается проблема выбора наиболее качественного коммерческого препарата с наименьшей частотой побочных эффектов, что, в свою очередь, способствует повышению комплаентности пациента и его качества жизни.

Цель работы - клинически выявить и сравнить количество и виды побочных эффектов при применении двух аналогов цилосталоза (Адуцил^® и Плетакс^®) как селективных ингибиторов для различных семейств ФДЭ.

Материал и методы

На основании полученных данных молекулярного исследования действия цилостазола [4] и с целью проверки предположений, основанных на них, на базе центра "Диабетическая стопа" Клиники медицинского университета г. Казани проведено клиническое исследование частоты возникновения побочных эффектов антиагреганта цилостазол и его аналогов у пациентов с СДС. В качестве аналогов выбраны два препарата с торговыми названиями: Адуцил^® (группа А) и Плетакс^® (группа П). Сравнение аналогов цилостазола и пентоксифиллина в данном исследовании не выполнялось, так как оно уже изучено [6].

В исследование были включены 165 пациентов с диагнозом: СДС, степень хронической ишемии IIА-IIБ, выраженная или умеренно выраженная дистальная сенсомоторная невропатия [степень определялась по шкале невропатического дисфункционального счета (НДС)], поражение тканей по шкале Wagner (1-3). Все пациенты получали лечение по установленному алгоритму центра "Диабетическая стопа" г. Казани с добавлением в схемы лечения таких препаратов цилостазола, как Адуцил (группа А) или Плетакс (группа П) за временной промежуток с 2020 по 2022 г. Характеристика пациентов в группах представлена в табл. 1.

Критерии включения: пациенты мужского и женского пола в возрасте от 21 года включительно (на момент начала исследования), манифестация СД 2-го типа от 5 до 10 лет, нейроишемическая форма СДС, отсутствие хронической венозной недостаточности нижних конечностей, отсутствие показаний для реконструкции артерий нижних конечностей по классификации TASC II [степень хронической артериальной недостаточности (ХАН) IIА-Б по классификации Фонтейна-А.В. Покровского], глубина поражения тканевых структур стоп не более III степени согласно классификации по Wagner (1981) [7], напряжение кислорода в тканях, непосредственно прилежащих к области язвенного дефекта стопы, от 22 до 40 мм рт. ст. Неврологический дефицит по шкале НДС [8]: умеренный (8-13 баллов) или выраженный (14 баллов и более) дефицит, отсутствие срочных показаний к ампутации конечности, готовность пациента выполнять требования по обследованию и лечению, наличие письменного информированного согласия пациента.

Критерии исключения: хроническая ишемия нижних конечностей не атеросклеротической (кроме СД) природы: васкулиты, наличие гнойно-деструктивных поражений стопы (абсцесс, флегмона), невропатическая форма СДС, нейроостеоартропатическая деформация стопы, болезнь Бюргера, врожденные аномалии и травмы сосудов, эмболии, системные заболевания соединительной ткани, критическая ишемия нижних конечностей, ишемия, представляющая угрозу для потери конечности, кожные изменения, связанные с венозной патологией, пролиферативная и терминальная стадии диабетической ретинопатии, уровень гликированного гемоглобина на входе в исследование более 11%, диабетический кетоацидоз или диабетическая прекома, системное применение глюкокортикоидов, операция или эндоваскулярное вмешательство сроком менее 6 мес назад на артериях нижних конечностей, случаи нестабильной стенокардии или острого инфаркта миокарда менее 6 мес назад, проведение аортокоронарного шунтирования или стентирования коронарных артерий, наличие в анамнезе инсульта, транзиторных ишемических атак, онкологический диагноз, установленный в течение последних 5 лет, наличие у пациента сопутствующей патологии с ожидаемой продолжительностью жизни менее 1 года.

Диагностический алгоритм выявления артериальной недостаточности включал следующие этапы: пальпаторное исследование пульсации магистральных артерий, определение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c), ультразвуковую допплерографию артерий нижних конечностей, транскутанную пульсоксиметрию и определение парциального давления кислорода в тканях (оксиметрия) [9].

Степень функциональной выраженности расстройства артериального кровообращения определяли согласно классификации ХАН по Фонтейну-А.В. Покровскому [10]. При выявлении поражения артериальной сосудистой системы больные были госпитализированы в отделение рентгенэндоваскулярной и сосудистой хирургии для диагностики и лечения. Показания/противопоказания к артериальной реваскуляризации определяли, ориентируясь на рекомендации TASC II [11].

Тяжесть диабетической периферической невропатии определялась согласно шкале НДС [7, 12].

Статистический анализ категориальных переменных выполнялся при помощи метода χ² Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность, а для малых выборок (в случае значения ≤10 ожидаемого или наблюдаемого явления в группе) точного критерия Фишера. Для расчета уровня статистической значимости указанными методами построены таблицы сопряженности 2×2. Также для групп сравнения вычислены отношения шансов с 95% доверительным интервалом. Для всех методов уровень p<0,05 был принят как статистически значимый, указывающий на достоверное различие между группами сравнения. Анализ данных был выполнен в программном обеспечении GraphPad Prism 9 (GraphPad Software, San Diego, CA, США).

Интерпретацию полученных клинических данных осуществляли при помощи следующих расчетных показателей [13].

1. Относительная частота неблагоприятных исходов в группе А (ЧНИгА) = В/(А+В) ×100%.

2. Относительная частота неблагоприятных исходов в группе П (ЧНИгП) = D/(C+D) ×100%.

3. Относительная частота благоприятных исходов в группе А (ЧБИгА) = А/(А+В) ×100%.

4. Относительная частота благоприятных исходов в группе П (ЧБИгП) = C/(C+D) ×100%.

5. Снижение относительного риска исследуемых групп (СОР) = (ЧНИгП - ЧНИгА) ×100%.

Результаты

Пациенты обеих групп получали идентичную стандартизированную медикаментозную терапию с учетом патогенеза патологических изменений при СДС и в соответствии с национальными стандартами и клиническими рекомендациями по оказанию медицинской помощи больным с СДС [12]. Обязательно проводили гипогликемическую терапию. К пациентам обеих групп применяли разработанную в центре "Диабетическая стопа" пошаговую методику step by step surgical approach [14]. Курс лечения проводился в течение 4 мес. Доза препаратов составляла 100 мг 2 раза в сутки per os. Прекращение курса лечения до указанных сроков с включением форм цилостазола осуществляли по заявлению пациента об отказе от лечения. Оценка результатов проводилась в соответствии с клинически значимыми благоприятными и неблагоприятными исходами [14]. К неблагоприятным исходам относили появление одного или нескольких побочных эффектов и/или личный отказ пациента от приема аналогов цилостазола в силу индивидуальной непереносимости (табл. 2).

Не выявлено статистической разницы в распределении количества конкретных побочных эффектов в группах А и П. Затем полученные данные по исходам лечения пациентов в 2 группах заносили в таблицу сопряженности (табл. 3).

В исследовании выявлены статистически значимые различия в распределении частоты развития неблагоприятных исходов в группе А и в группе П [р=0,018 (<0,05)]. Рассчитаны отношения шансов между группами с указанием доверительного интервала (ДИ). Таким образом, шанс возникновения неблагоприятного исхода у пациентов из группы П был в 2,43 (95% ДИ 1,23-4,87) раза выше по сравнению с больными группы А.

В связи с найденными различиями в распределении частот исходов в 2 исследуемых группах были вычислены следующие показатели:

1. Относительная частота благоприятных исходов группе А - 79,7%.

2. Относительная частота благоприятных исходов в группе П - 61,8%.

3. Относительная частота неблагоприятных исходов в группе А - 20,2%.

4. Относительная частота неблагоприятных исходов в группе П - 38,1%.

5. Снижение относительного риска исследуемых групп - 17,9%.

6. Повышение относительной пользы применения препарата Адуцил^® по отношению к препарату Плетакс^® - 28,9%.

Обсуждение

Цилостазол является селективным ингибитором семейства фосфодиэстеразы (ФДЭ) 3-го типа (ингибитор ФДЭ III). Он имеет терапевтическую направленность на ингибирование активности ФДЭ и подавление деградации циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что способствует увеличению цАМФ в тромбоцитах и кровеносных сосудах и приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов и вазодилатации [15]. Цилостазол - клинически эффективный фармакологический препарат для лечения синдрома перемежающейся хромоты у пациентов с ЗАНК [16]. Применение цилостазола при СДС связано с тем, что около 35,3% этих пациентов имеют ЗАНК и ишемию, что может способствовать (сочетанно с невропатией) прогрессированию поражения стопы [17].

Хотя большинство диабетических язв и являются невропатическими, более 60% из них имеют и ишемический компонент [18]. Кроме того, цилостазол ингибирует экспрессию металлопротеиназы-9 (ММР-9), высокие уровни которой способствуют хронизации ран нижних конечностей, в частности при СДС [19].

В выполненном исследовании проведено сопоставление частоты встречаемости побочных эффектов при применении цилостазола у пациентов при СДС с ранее опубликованными данными (табл. 4). В табл. 4 включены только те состояния, результаты по которым имелись как минимум в 2 источниках. При этом с литературными данными сравнивали частоту встречаемости конкретного побочного эффекта в каждой из групп - А и П, а также частоту, вычисленную на основании общей суммарной выборки, полученной при сложении данных групп А и П. Данные по суммарной выборке необходимы для усреднения частот регистрируемых побочных эффектов, что способствует более корректному сравнению, так как в методологии опубликованных работ S. De Franciscis et al. [20] и L. Raymond et al. [21] не было указано об использовании авторами препаратов цилостазола только одного или нескольких различных фармацевтических производителей.

В результате сравнения не выявлено существенных различий между частотой развития побочных эффектов в общей выборке в сравнении с литературными данными (см. табл. 4). Это указывает на однородность данных, полученных в 3 разных исследованиях, и нивелирует зависимость частоты побочных эффектов от фармацевтического производителя цилостазола. Однако на основании полученных результатов этот факт может быть действительным только при условии большой выборки пациентов (n>100) и наличии в исследовании как минимум 2 различных производителей цилостазола. При сравнении же каждой из групп по отдельности в группе А процент жалоб на головные боли, тахикардию и общее недомогание при приеме препарата был ниже по сравнению с данными других авторов. Наоборот, в группе П наблюдалась наибольшая частота побочных эффектов по сравнению с группой А. Также при сравнении общего числа побочных эффектов в группах А и П были найдены достоверные различия в распределении частот благоприятных и неблагоприятных исходов (см. табл. 3), что позволяет сделать вывод о проявлении наименьших побочных эффектов при применении препарата Адуцил^® в сравнении с препаратом Плетакс^® (СОР=17,9%, ПОП=28,9%, ОШ=2,43). Обсуждение различной биоэквивалентности двух сравниваемых препаратов выходит за рамки данной статьи, однако наиболее распространенные причины детально описаны в литературе [22, 23].

Заключение

При клиническом сравнении аналогов цилостазола в комплексном лечении пациентов с СДС наименьшее число побочных эффектов верифицировано у принимавших препарат Адуцил^® по сравнению с препаратом Плетакс^®. Относительная польза от применения препарата Адуцил^® по отношению к препарату Плетакс^® на 28,9% и шанс возникновения неблагоприятного исхода у пациентов из группы П в 2,43 (95% ДИ 1,23-4,87) раза выше по сравнению с группой А.

Литература

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 10th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation. 2021.

2. Бенсман В.М. Хирургия гнойно-некротических осложнений диабетической стопы (руководство для врачей). 2-е издание. М.: МЕДПРАКТИКА-М. 2015; 496.

3. Яковлев А.В., Яковлева О.В., Ситдикова Г.Ф. Аденилатциклазная и гуанилатциклазная системы внутриклеточных вторичных посредников. Казань: Издательство КГУ. 2009; 48.

4. Корейба К.А., Ступин В.А., Силина Е.В., Сюзёв К.Н., Серебрякова О.А. Молекулярное исследование механизмов действия цилостазола на определенные семейства фосфодиэстераз. Ангиология и сосудистая хирургия. 2022; 28 (1): 22-28. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-1-22-28

5. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. М. 2019; 89.

6. Казанцев А.Н., Горюнов С.В., Ершова О.Б. и др. Рандомизированное исследование переносимости, безопасности и эффективности препарата Плетакс при перемежающейся хромоте. Ангиология и сосудистая хирургия. 2021; 27 (1): 7-16. DOI: https://doi.org/10.33529/ANGIO2020405

7. Wagner F.W., Jr. The dysvascular foot: a system for diagnosis and treatment. Foot and Ankle. 1981; 2 (2): 64-122. DOI: https://doi.org/10.1177/107110078100200202

8. Комелягина Е.Ю., Уварова О.М., Анциферов М.Б. Русскоязычная версия опросника для оценки качества жизни больных с периферической полинейропатией: валидация и перспективы применения. Сахарный диабет. 2014; 17 (2): 56-65. DOI: https://doi.org/10.14341/DM2014256-65

9. Ступин В.А., Силина Е.В., Корейба К.А., Горюнов С.В. Синдром диабетической стопы (эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение). М.: ЛитТерра. 2019; 200.

10. Покровский А.В., Чупин А.В. Ишемическая диабетическая стопа. В книге: Клиническая ангиология: Руководство. В двух томах. Том 2. Под ред. А.В. Покровского. М.: Медицина. 2004; 250-262.

11. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASCII). European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2007; 33 (Suppl. 1): S1-S75. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2006.09.024

12. Корейба К.А. Антиагреганты в комплексной медикаментозной поддержке при синдроме диабетической стопы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020; 4 (7): 457-462. DOI: https://doi.org/10.32364/2587-6821-2020-4-7-457-462

13. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика: Монография. Самара: СамГМУ. 2000; 116.

14. Корейба К.А., Клюшкин И.В., Минабутдинов А.Р., Корейба Е.А. Математическая модель управляемой регенерации тканей у пациентов с синдромом диабетической стопы. Вестник современной клинической медицины. 2018; 11 (5): 51-54. DOI: https://doi.org/10.20969/VSKM.2018.11(5).51-54

15. Ahmad F., Degerman E., Manganiello V.C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase 3 signaling complexes. Hormone and Metabolic Research. 2012; 44 (10): 776-785. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0032-1312646

16. Hiatt W.R. The US experience with cilostazol in treating intermittent claudication. Atherosclerosis Supplements. 2005; 6 (4): 21-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosissup.2005.09.004

17. Zubair M., Malik A., Ahmad J. Incidence, risk factors forg amputation among patients with diabetic foot ulcer in a North Indian tertiary care hospital. Foot (Edinb). 2012; 22 (1): 24-30. DOI: https://doi.org/10.1016/j.foot.2011.09.003

18. Heikkinen M., Salmenperä M., Lepäntalo A., Lepäntalo M. Diabetes care for patients with peripheral arterial disease. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2007; 33 (5): 583-591. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2007.01.012

19. Li Z., Guo S., Yao F., et al. Increased ratio of serum matrix metalloproteinase-9 against TIMP-1 predicts poor wound healing in diabetic foot ulcers. Journal of Diabetic Complications. 2013; 27 (4): 380-382. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2012.12.007

20. de Franciscis S., Gallelli L., Battaglia L., et al. Cilostazol prevents foot ulcers in diabetic patients with peripheral vascular disease. International Wound Journal. 2015; 12 (3): 250-253. DOI: https://doi.org/10.1111/iwj.12085

21. Rosales R.L., Santos M.M., Mercado-Asis L.B. Cilostazol: a pilot study on safety and clinical efficacy in neuropathies of diabetes mellitus type 2 (ASCEND). Angiology. 2011; 62 (8): 625-635. DOI: https://doi.org/10.1177/0003319711410594

22. Chow S.C. Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development. Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Statistics. 2014; 6 (4): 304-312. DOI: https://doi.org/10.1002/wics.1310

23. Dunne S., Shannon B., Dunne C., Cullen W. A review of the differences and similarities between generic drugs and their originator counterparts, including economic benefits associated with usage of generic medicines, using Ireland as a case study. BMC Pharmacology and Toxicology. 2013; 14: 1. DOI: https://doi.org/10.1186/2050-6511-14-1