Антитромботическая терапия у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: достаточно ли монотерапии аспирином?

Резюме

Заболевания периферических артерий приобретают все большую медицинскую и социальную значимость, что обусловлено не только растущей заболеваемостью, но и не в полной мере удовлетворяющими клиницистов и пациентов результатами лечения, в особенности у больных с проявлениями критической ишемии конечности. Реваскуляризирующие вмешательства в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией являются "золотым стандартом" в лечении симптомных поражений периферических артерий. Вместе с тем риски развития тромботических осложнений как в зоне выполненной реконструкции, так и в других сосудистых бассейнах оказывают негативное воздействие на общие показатели смертности и инвалидизации пациентов. Антиагрегантные препараты до последнего времени являлись по сути единственным обоснованным с точки зрения доказательной медицины терапевтическим фактором, снижающим риски развития тромботических осложнений у данной группы пациентов. Ряд других препаратов, влияющих на свертывающую систему крови, а равно и их комбинаций, по результатам проведенных исследований не продемонстрировал достаточной эффективности и/или безопасности. Пероральные антикоагулянты открыли новые возможности для антитромботической профилактики и лечения и весьма широко применяются при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Результаты ряда исследований, наиболее значимым из которых следует считать VOYAGER PAD, показали возможность и целесообразность введения антикоагулянтов в схемы лечения пациентов с заболеваниями периферических артерий. Безопасность и эффективность терапевтических схем, которые предполагают сочетание антиагрегантных препаратов с ривароксабаном в дозировке 2,5 мг 2 раза в сутки, были продемонстрированы как у пациентов, получающих консервативное лечение, так и у больных, перенесших открытые и эндоваскулярные реваскуляризирующие вмешательства.

Ключевые слова:заболевания периферических артерий; облитерирующий атеросклероз; COMPASS; VOYAGER PAD; ривароксабан; ацетилсалициловая кислота; реваскуляризация; критическая ишемия

Финансирование. Статья подготовлена при поддержке компании "Байер".

Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке компании "Байер". Других конфликтов интересов нет.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Андрейчук К.А., Сокуренко Г.Ю.; сбор и обработка материала - Андрейчук К.А., Сокуренко Г.Ю.; написание текста - Андрейчук К.А.; редактирование - Сокуренко Г.Ю.

Для цитирования: Андрейчук К.А., Сокуренко Г.Ю. Антитромботическая терапия у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: достаточно ли монотерапии аспирином? Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2022; 28 (3): 143-151. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-3-143-151

Введение

Атеросклеротические заболевания периферических артерий (ЗПА) продолжают оставаться одной из наиболее существенных проблем здравоохранения, актуальных для всех стран [1]. Широкая распространенность и ежегодно растущая заболеваемость позволяют расценивать заболевание, которым страдают более 200 млн человек на земном шаре, как своего рода "пандемию", каждый год вносящую свой вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3]. Так, только за 20 лет, с 1990 по 2010 г., от ЗПА стали погибать на 72,6% больше пациентов, достигших 80-летнего возраста [4]. Тенденция к росту ежегодно регистрируемых случаев сердечно-сосудистых заболеваний характерна как для развитых, так и развивающихся стран, что оказывается весьма тяжелым бременем для любой системы здравоохранения и экономики в целом [1]. U.K.A. Samson et al. показали, что в странах Западной Европы за 20-летний период, с 1990 по 2010 г., медиана показателя DALY (Disability-Adjusted Life Year - годы жизни, скорректированные по нетрудоспособности), соответствующего "потерянным" годам здоровой жизни, увеличилась фактически двукратно - с 28,33 до 47,88 лет [4].

Ситуация с распространенностью сердечно-сосудистых заболеваний и характерной для них растущей заболеваемостью, смертностью и инвалидизацией в Российской Федерации не менее пессимистична. Официальная статистика Росстата демонстрирует увеличение случаев болезней системы кровообращения с 17,1 на 1000 человек в 2000 г. до 35,0 в 2019 г. [5].

ЗПА, являясь причиной инвалидизации и смертности, в свою очередь, взаимосвязаны с возрастающим риском развития сердечно-сосудистых осложнений и неблагоприятных событий, включающих кардиальную смерть, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт [6]. Таковые, даже на фоне антитромботической терапии развиваются ежегодно как минимум у 12% пациентов с ЗПА [7-10]. Особенно значительными риски развития сердечно-сосудистых событий оказываются в группе пациентов с декомпенсированной недостаточностью перфузии тканей конечностей - критической ишемией нижних конечностей (КИНК) или хронической ишемией, угрожающей потерей конечности, доля которых достигает 11,08% среди всех пациентов с ЗПА [11-13]. По имеющимся данным, почти четверть пациентов с явлениями хронической ишемии конечности в течение 5 лет развития заболевания достигают стадии КИНК, являющейся поводом для высокой ампутации конечности в 4-27% случаев и сопровождающейся развитием основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACЕ - major adverse cardiovascular events) более чем у 16,8% пациентов, в том числе у больных, перенесших успешное реваскуляризирующее вмешательство [12-14]. Примечательно что число ампутаций продолжает оставаться высоким, несмотря на увеличивающееся число реконструктивных вмешательств на сосудах нижних конечностей. Даже в странах с высоким ресурсным

и финансовым обеспечением системы здравоохранения, в частности в США, число высоких ампутаций, выполняемых по поводу "первичной" и "вторичной" (развившейся после реваскуляризирующих процедур) КИНК, неуклонно растет [15].

Реваскуляризирующее вмешательство (открытое, эндоваскулярное или гибридное) в сочетании с оптимальной медикаментозной терапией (ОМТ) было и остается "золотым стандартом" в лечении пациентов с выраженными проявлениями ЗПА [16]. Закономерным следствием этого становится ежегодное увеличение числа вмешательств на артериальном русле нижних конечностей по всему миру, в том числе и в нашей стране, где к 2018 г. выполнялось более 75 000 артериальных реконструкций [17]. Однако бытовавшие представления о реваскуляризирующих вмешательствах как об основном, если не единственном, факторе, определяющим судьбу пациента с ЗПА, были вынужденно развеяны данными анализа исходов в течение долговременного наблюдения за пациентами. Во-первых, уже с середины 2000-х годов стали появляться многочисленные сообщения о том, что само по себе вмешательство, пусть и технически полностью успешное, является фактором, увеличивающим риски развития острой ишемии конечности и взаимосвязанных с ней ампутаций и МАСЕ. Так, C.N. Hess et al. (2020) на основании данных анализа результатов почти 400 000 вмешательств показали, что в первые несколько лет до 42% пациентов требуют повторного вмешательства или ампутации, и около 10% перенесут ИМ или инсульт [18]. Причем большая часть событий произойдет в течение первого года от момента операции, которая увеличит риск большой ампутации в 14 раз. Те же авторы ранее выявили, что с наибольшим риском развития острой ишемии сопряжены эндоваскулярные и шунтирующие вмешательства на бедренно-подколенном артериальном сегменте, преобладающие в структуре реваскуляризирующих процедур [19]. Данные другого анализа вообще продемонстрировали, что именно тромбоз зоны сосудистой реконструкции является наиболее частой причиной развития острой ишемии в целом [20]. Наконец, анализ данных исследования EUCLID, в которое были включены более 13 500 пациентов, вынудил медицинское сообщество окончательно признаться, что реваскуляризирующее вмешательство у пациентов с ЗПА, хотя и является ключевым фактором для восстановления перфузии конечности и купирования явлений ишемии, но при отсутствии стратегии эффективной медикаментозной терапии не позволяет в достаточной мере повлиять на судьбу пациента в целом [21].

Антитромботическая терапия в лечении пациентов с ЗПА

Поиски оптимальной схемы антитромботической терапии у пациентов с ЗПА, целью которой является как предупреждение MACE, так и обеспечение максимально длительной первичной проходимости (primary patency) зоны сосудистой реконструкции имеют давнюю историю. На протяжении последнего десятилетия все эксперты сходятся во мнении о необходимости проведения у пациентов с атеросклеротическими поражениями постоянной терапии антитромбоцитарными препаратами, среди которых несомненный приоритет отдается ацетилсалициловой кислоте (АСК). Исследование CLIPS, результаты которого были опубликованы в 2007 г., продемонстрировало, что терапия АСК в дозе 100 мг/сут у пациентов с ЗПА позволяет достоверно по сравнению с плацебо уменьшить риск сердечно-сосудистых осложнений [22]. Действительно, назначение всем пациентам с периферическим атеросклерозом монотерапии антитромбоцитарными препаратами является, по мнению экспертного сообщества, стандартом лечения, что отражено в большинстве рекомендательных документов, как российских, так и глобальных европейских [11, 12, 16].

Большие надежды возлагались и на другие антитромбоцитарные препараты, а также их комбинации в виде двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ), под которой чаще всего подразумевается сочетание АСК и клопидогрела в суточной дозировке 100 и 75 мг соответственно. В частности, ряд рекомендаций, часть из которых к настоящему моменту утратили свою актуальность, предлагали использовать клопидогрел в качестве более эффективной и безопасной альтернативы АСК в целом, и в частности при непереносимости последнего [11, 16, 23, 24]. Однако результаты исследования CAPRIE, включавшего более 19 000 пациентов с симптомным атеросклеротическим заболеванием (недавний инсульт или ИМ, симптомное ЗПА), продемонстрировали малозначимое снижение относительного риска развития MACE в группе клопидогрела в сравнении с АСК (8,7%, p=0,043) при отсутствии влияния на общее количество смертей и ампутаций конечности [25]. Хотя с критической точки зрения следует отметить, что в данном исследовании с клопидогрелом сравнивались существенно более высокие дозировки АСК (325 мг).

Перспективы использования ДАТ у пациентов с периферическими артериальными поражениями и в особенности после перенесенных реконструктивных вмешательств были предметом обсуждения и изучения на протяжении последнего десятилетия. Для ряда клинических моделей такая схема является наиболее обоснованной и эффективной, в частности для пациентов, перенесших эндоваскулярные вмешательства на любом сосудистом регионе: коронарном, брахиоцефальном, бассейне артерий нижних конечностей [11, 16]. С другой стороны, в отношении пациентов с ЗПА, не подвергшихся реваскуляризации или оперированных открытым способом, суждения экспертов оказываются не столь однозначными. Рекомендации, предлагающие использовать ДАТ у этих пациентов, большей частью своей соответствуют IIb классу и средним

и низким уровням доказательности; а в ряде консенсусов и вовсе указывается на отсутствие доказанной эффективности этого подхода у пациентов с ЗПА, не подвергшихся реваскуляризации [11, 16, 26].

В этой связи нельзя не обратить внимание на данные субанализа результатов исследования CHARISMA, в рамках которого проводился сравнительный анализ эффективности и безопасности комбинации АСК с плацебо

и АСК с клопидогрелом у 3096 пациентов [27]. Было выявлено, что при сравнимой безопасности относительно геморрагических осложнений ДАТ не сопровождается значимым (p=0,356) снижением числа ампутаций у пациентов с ЗПА, равно как и не позволяет снизить инцидентность MACE. Отсутствие преимущества в эффективности в широкой популяции пациентов с атеросклерозом как такового, по данным исследования CHARISMA, дает основательные поводы для сомнений в целесообразности такой медикаментозной терапии [28].

Еще одним перспективным направлением лекарственного воздействия на течение ЗПА и исходы периферических сосудистых реконструкций является использование в составе схемы медикаментозного лечения антикоагулянтов, направленно действующих на компоненты коагуляционного каскада. Эталонными препаратами этой группы, очевидно, являются парентеральные гепарины, как нефракционированный, так и низкомолекулярные. Однако их применение, оправданное в стационарных условиях и у отдельных групп пациентов, представляется далеким от оптимального при длительной поддерживающей терапии у пациентов с ЗПА. Основные причины этого - необходимость их инъекционного введения, потребность в коррекции дозы в зависимости от ряда условий, а также крайне низкий в сравнении с оральными формами комплаенс пациентов при сроках лечения более 1-2 мес. A.A. Khorana et al. (2017) показали, что даже у самой комплаентной группы пациентов - с активным онкологическим процессом терапию гепаринами продолжают лишь 37%, а к рубежу 1 года 79% пациентов отказываются от регулярного приема препарата [29].

Альтернативой в такой ситуации могут быть лишь пероральные лекарственные формы. Варфарин, подавляющий витамин K-зависимый синтез биологически активных форм кальций-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также белки С, S и Z в печени, позволяет эффективно достигать выраженной гипокоагуляции, предупреждая тромбообразование. Казалось бы, именно этот препарат должен стать "золотым стандартом" лечения ЗПА, прежде всего для пациентов, перенесших реваскуляризирующие вмешательства. Препятствием оказался целый ряд специфических особенностей варфарина, которые вынужденно ограничивают его широкое применение с целью антитромботической профилактики. В первую очередь следует отметить необходимость регулярного контроля степени гипокоагуляции с коррекцией дозы по результатам оценки уровня международного нормализованного отношения (МНО), что при соблюдении предписанных рекомендаций по контролю и приему оказывает существенное влияние на качество жизни пациента, "привязывает" его к лаборатории и медицинским специалистам. Напротив, при отсутствии должного контроля приводит к повышению рисков и геморрагических осложнений, а также тромботических состояний [30, 31]. И сама эффективность терапии варфарином в сочетании с АСК и без таковой оказалась далекой от ожидаемой.

В ряде исследований показано, что у большинства пациентов после реваскуляризирующего вмешательства варфарин не имеет убедительных преимуществ в аспекте предотвращения развития тромбоза зоны реконструкции, но негативно влияет на возрастание смертности, и в особенности на увеличение частоты больших кровотечений [30-32]. Ожидаемо, что в большинстве рекомендательных документов, если не прямо указывается на нецелесообразность использования варфарина в терапии ЗПА, то осторожно рекомендуют его для ограниченных групп пациентов, имеющих дополнительные поводы для терапии антагонистами витамина К [11, 16, 26].

Оральные антикоагулянты как новая парадигма лечения ЗПА

Очевидно, что фактическое отсутствие реальных возможностей посредством медикаментозной терапии для улучшения исходов течения ЗПА в целом, и по возможности максимально длительного эффекта от реваскуляризации в частности, явилось стимулом для поиска новых направлений антитромботической терапии для этой обширной группы пациентов. Изменение парадигмы ОМТ, четко наметившееся в последние годы, связано с полученными и представленными широкой медицинской общественности данными анализа результатов исследования VOYAGER PAD [Vascular Outcomes Study of ASA (Acetylsalicylic Acid) Along With Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for PAD], которое представляет собой одно из крупнейших исследований, изучавших терапию пациентов с ЗПА, в том числе с КИНК [33].

Следует отметить, что VOYAGER PAD являло собой фактическое развитие концепции использования комбинации АСК и ривароксабана в дозировке 2,5 мг дважды в день для долгосрочного лечения пациентов с атеросклерозом. Эффективность и безопасность такой схемы лечения уже были ранее продемонстрированы в исследовании COMPASS, включившем анализ результатов более чем у 27 000 пациентов с проявлениями атеросклероза [34]. В рамках оценки результатов исследования был проведен субанализ эффекта от приема комбинации ривароксабана в низкой дозе с АСК в сравнении с монотерапией АСК у пациентов с любыми проявлениями периферического атеросклероза, который выявил преимущество комбинированной схемы лечения [отношение рисков (ОР) 0,72; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,57-0,90, p=0,0047] в отношении наступления событий первичной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт. Таковые имели место у 126 (5%) из 2492 пациентов с периферическим атеросклерозом, получавших комбинацию препаратов, и у 174 (7%) из 2504 пациентов, получавших монотерапию АСК [35, 36].

Позднее опубликованы данные более детального анализа 4129 пациентов из когорты исследования COMPASS, у которых имелись проявления симптомного ЗПА, в том числе в стадии КИНК (205 - 5,0%) [36]. У пациентов этой группы, получавших терапию ривароксабаном в низкой дозе с АСК, риск MACE был ниже на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,58-0,92), а риск развития неблагоприятных событий со стороны нижних конечностей (MALE - major adverse limb events), включая большие ампутации, ниже на 45% (ОР 0,55; 95% ДИ 0,35-0,85) в сравнении с группой монотерапии АСК без значимого межгруппового различия в отношении риска наиболее фатальных и критичных органных кровотечений (ОР 1,56; 95% ДИ 0,78-3,39). Таким образом, в группе пациентов с симптомными ЗПА, по данным исследования COMPASS, комбинация ривароксабана с АСК в сравнении с монотерапией аспирином обеспечивала клиническую пользу (NCB - net clinical benefit), эквивалентную ожидаемому предупреждению 31 негативного события для 1000 пациентов в течение 30 мес лечения [36].

Исследование VOYAGER PAD уже было сфокусировано именно на пациентах, перенесших инфраингвинальную периферическую реваскуляризацию по поводу симптомного ЗПА [37]. Из общего числа (n=6564) включенных пациентов 2271 (35%) перенесли открытые хирургические вмешательства, а 4293 (65%) - эндоваскулярные процедуры [33]. Все участники были случайным образом рандомизированы в одну из групп: ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг/сут или АСК 100 мг/сут + плацебо. Терапия, согласно протоколу исследования, должна была быть начата не позднее 10-х суток от момента реваскуляризирующего вмешательства. В течение периода наблюдения, длившегося 28 мес, в группах сравнения проводилась оценка событий первичной конечной точки эффективности: ИМ, ишемического инсульта, смерти от сердечно-сосудистых причин, острой ишемии конечности, большой ампутации; и оценка безопасности - частота больших кровотечений по классификации TIMI. Вторичные конечные точки были дополнены незапланированной повторной реваскуляризацией, госпитализацией по причине тромбоза, а также смертью от любых причин.

Основные результаты исследования VOYAGER PAD опубликованы в 2020 г. [33], хотя результаты анализа были представлены научным комитетом ранее на конгрессе Европейского общества сосудистых хирургов (ESVS) в сентябре 2019 г. в Гамбурге. Согласно полученным данным добавление к базовой терапии ривароксабана 2,5 мг в сравнении с группой плацебо значимо снижает частоту событий первичной конечной точки эффективности, которые были достигнуты в 17,3% наблюдений в группе ривароксабана и 19,9% в группе плацебо [33]. При этом в выборке пациентов, перенесших открытую реваскуляризацию, эти конечные точки были достигнуты соответственно в 19,7 и 23,9% наблюдений (p=0,026) [38]. Важно отметить, что значимых различий в группах сравнения в отношении больших кровотечений по классификации шкалы TIMI не выявлено [33, 39]. Полученные результаты позволили научному комитету сделать вывод, что для пациентов, перенесших реваскуляризацию по поводу ЗПА, комбинированный прием ривароксабана и АСК имеет преимущества перед монотерапией АСК, так как позволяет снизить риск развития тромботических событий без значимого увеличения риска тяжелых геморрагических осложнений.

Таким образом, результаты исследования VOYAGER PAD сами по себе, а в особенности совокупно с результатами исследования COMPASS, позволили устранить долго существовавшее в ангиологии и сосудистой хирургии "белое пятно" и легитимизировать применение антикоагулянта (ривароксабана) в сочетании с АСК для длительной терапии пациентов с ЗПА, в том числе перенесших реваскуляризирующее вмешательство. Однако этим, хотя и принципиально важным, достижением ценность VOYAGER PAD не ограничивается. Невольно вспоминается научное эссе John Ioannidis, озаглавленное "Почему большинство клинических исследований бесполезны" (Why Most Clinical Research Is Not Useful), и ряд схожих с ним публикаций, в которых авторы рассуждают о проблемах применимости их результатов в реальной клинической практике [40]. Действительно, научный комитет любого исследования, разрабатывая дизайн протокола, nolens volens формулирует цели и задачи с позиции доказательства истинности рабочей гипотезы, стараясь, пусть и неосознанно, сформировать выборку пациентов так, чтобы минимизировать влияние дополнительных факторов на результат. В этой связи нельзя не восхититься смелостью научного комитета исследования, который пошел на включение в общую когорту 2 субгрупп, каждая из которых могла оказать существенное влияние на общие результаты.

Первую субгруппу формируют пациенты с КИНК. Общеизвестным фактом, доказанным в многочисленных исследованиях, являются существенные отличия в структуре и инцидентности послеоперационных осложнений, острых ишемических событий во всех сосудистых бассейнах и смертности в данной группе больных [4, 11, 12, 16]. Иначе говоря, у пациентов с КИНК со значительно большей вероятностью уже в небольшие сроки наблюдения после реваскуляризации, пусть даже и успешной, могут произойти события, соответствующие конечным точкам исследования. Учитывая, что 1533 (23,4%) участников имели на момент включения проявления КИНК VOYAGER PAD может по праву считаться одним из наиболее крупных исследований этой группы пациентов. Результаты анализа профиля эффективности и безопасности комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут в лечении пациентов с КИНК, по данным исследования, были представлены M.P. Bonaca 14 ноября 2020 г. в рамках сессии late-breaking science на конгрессе Американской кардиологической ассоциации (AHA). Они оказались сопоставимыми с ранее проанализированными результатами лечения аналогичной выборки пациентов в рамках протокола COMPASS, которые отражены, в частности, в Международных сосудистых рекомендациях по лечению хронической ишемии, угрожающей потерей конечности [6, 12, 35].

В сообщении было показано, что тяжесть исходной ишемии конечности значимо увеличивает риски ишемических событий в целом, включая MACE и MALE. В группе монотерапии АСК было обнаружено увеличение кумулятивной частоты развития любого из событий (острая ишемия конечности, большая ампутация, ИМ, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть) ­в 1,18 раза через 6 мес при наличии КИНК. Вместе с тем включение ривароксабана в схему лечения даже в группе пациентов с КИНК позволило добиться снижения числа ишемических событий в течение 3 лет почти на 5%, а повторных вмешательств - на 7% [33]. При этом чистая клиническая польза от назначения ривароксабана пациентам с ЗПА от исходной тяжести ишемии не зависела, т. е. комбинация препаратов показала свою сравнимую эффективность как в группе симптомных ЗПА, так и в группе КИНК, в том числе после перенесенных в течение периода наблюдений повторных вмешательств. Учитывая значительное число участников, страдающих сахарным диабетом (СД), который, очевидно, вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование КИНК, был проведен анализ эффективности и безопасности комбинированной схемы (ривароксабан + АСК) в данной группе. Важно отметить, что пациенты с КИНК получали преимущества вне зависимости от наличия сопутствующего СД. Риск кровотечений у пациентов, получавших ривароксабан, также не зависел от исходной тяжести ишемии конечности [33].

Учитывая, что более 65% участников VOYAGER PAD были подвергнуты эндоваскулярному вмешательству, во вторую субгруппу вошли пациенты, которые по медицинским показаниям должны были получать ДАТ (АСК + клопидогрел). Можно было бы предположить, что второй антитромбоцитарный препарат теоретически оказал значимое влияние на результаты исследования в целом. Фактически тройная антитромботическая терапия, казалось бы, могла, во-первых, повлиять на риски развития геморрагических осложнений, а во-вторых, будет обнаружен сравнительно больший эффект тройной терапии в сравнении с двойной, de jure нивелировать эффект от применения ривароксабана. Последнюю проблему можно было бы устранить, ограничив назначение клопидогрела части пациентов, перенесших эндоваскулярную процедуру, а затем сопоставив результаты в группах сравнения. Научный комитет не сделал этого, очевидно руководствуясь интересами пациентов. Тем не менее анализ результатов продемонстрировал научную прозорливость исследователей: профиль эффективности комбинированной терапии ривароксабаном 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг/сут сохранялся вне зависимости от сопутствующего назначения клопидогрела (значение p для каждого из критериев эффективности в отдельности и всех критериев вместе превышало 0,20).

Аналогичным образом риски развития событий, соответствующих первичной конечной точке (острая ишемия конечности, ампутация, ИМ, ишемический инсульт, сердечно-сосудистая смерть) при использовании комбинации ривароксабана с АСК в сравнении с монотерапией АСК снижались как в группе пациентов, получавших клопидогрел, на 2,3 % (ОР 0,85%: 0,71-1,01), так и в группе не получавших - на 2,8% (ОР 0,86%: 0,73-1,01). Межгрупповые различия были статически не значимы (p-значение для взаимодействия 0,92) [41]. Оценка безопасности не выявила значимого увеличения числа больших кровотечений по шкале TIMI у пациентов, получавших клопидогрел (p-значение 0,71). Вместе с тем, когда риск развития больших кровотечений в течение 365 дней после начала терапии был оценен по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH), выявлена зависимость вероятности развития кровотечения от длительности приема тройной терапии (ривароксабан + АСК + клопидогрел). Частота развития геморрагических осложнений была фактически равной у пациентов, не получавших клопидогрел и получавших его не более 30 дней (2,25 и 2,24%), и существенно увеличивалась (3,74%) при длительности тройной терапии более 30 дней [41]. Эти результаты свидетельствуют о возможности и безопасности использования тройной схемы терапии у пациентов после эндоваскулярных процедур в течение 1 мес и предостерегают от неоправданного с клинической точки зрения продления терапии клопидогрелом на более длительное время.

Учитывая крайнюю актуальность и своевременность появления результатов исследования VOYAGER PAD, полученные с соблюдением всех принципов доказательной медицины данные в совокупности с результатами COMPASS сразу же были включены в публикуемые рекомендательные документы, что вывело комбинированную схему терапии (ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + АСК 100 мг ежедневно) в правовое поле и легитимизировало ее использование у пациентов с симптомными ЗПА, в том числе после реваскуляризирующих вмешательств [11, 13, 42, 43]. Окончательную черту под этим вопросом подвели опубликованные в 2021 г. рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) "Антитромботическая терапия при заболеваниях аорты и периферических артерий", в которых терапевтическая комбинация ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки в сочетании с АСК 100 мг фактически признана новым стандартом лечения пациентов с любыми клиническими формами ЗПА нижних конечностей, в том числе перенесших реваскуляризирующее вмешательство [44].

Заключение

На протяжении длительного времени ОМТ у пациентов с ЗПА оставалась terra incognita. АСК являлась единственным препаратом антитромботического действия, эффективность которого в отношении этой группы заболеваний имела доказательную базу. Попытки расширить схемы лечения за счет добавления в них прочих препаратов, направленных на снижение риска тромбообразования, оказывались малоэффективными или вообще сопровождались увеличением рисков развития осложнений. Прежде всего это касалось 2 наиболее сложных с точки зрения стратегии и тактики групп пациентов: страдающих заболеванием в стадии КИНК и/или перенесших реваскуляризирующее вмешательство.

Проведенные в последнее десятилетие исследования позволили принципиально изменить ситуацию и заставили "подвинуться" АСК, до сих пор единолично главенствовавшую в первом ряду списка препаратов для лечения пациентов с атеросклеротическими поражениями. В настоящее время, согласно общему мнению многих экспертов и профильных профессиональных научных сообществ, стандартом лечения, иначе говоря, оптимальной медикаментозной терапией (best medical therapy), для этих пациентов является комбинация ацетилсалициловой кислоты 100 мг и ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки. Результаты исследования VOYAGER PAD не только показали благоприятный профиль эффективности и безопасности этого подхода, но и предоставили медицинскому миру новые данные, позволяющие расширить представления и знания о течении заболевания, его исходах и прогнозе, что, будем надеяться, в конечном итоге принесет пользу пациентам.

Литература

1. Fowkes G.R., Rudan D., Rudan I., et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet. 2013; 382 (9901): 1329-1340. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61249-0

2.  GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017; 390 (10100): 1211-1259. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32154-2

3. Hirsch A.T., Duval S. The global pandemic of peripheral artery disease. Lancet. 2013; 382 (9901): 1312-1314. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(13)61576-7

4. Sampson U.K., Fowkes F.G., McDermott M.M., et al. Global and regional burden of death and disability from peripheral artery disease: 21 world regions, 1990 to 2010. Global Heart. 2014; 9 (1): 145-158. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gheart.2013.12.008

5. Российский статистический ежегодник 2020. М., 2020; 700.

6.  Lapébie F-X., Aboyans V., Lacroix P., et al. External Applicability of the COMPASS and VOYAGER-PAD Trials on Patients with Symptomatic Lower Extremity Artery Disease in France: The COPART Registry. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2021; 62 (3): 439-449. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2021.05.028

7. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A., et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Journal of Vascular Surgery. 2007; 45 (Suppl): 5-67. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2006.12.037

8. Diehm C., Allenberg J.R., Pittrow D., et al. Mortality and Vascular Morbidity in Older Adults With Asymptomatic Versus Symptomatic Peripheral Artery Disease. Circulation. 2009; 120: 2053-2061. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.109.865600

9. Mahoney E.M., Wang K., Keo H.H., et al. Vascular hospitalization rates and costs in patients with peripheral artery disease in the United States. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2010; 3 (6): 642-651. DOI: https://doi.org/10.1161/circoutcomes.109.930735

10. Sigvant B., Hasvold P., Kragsterman B., et al. Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease: Results from a Swedish nationwide study. Journal of Vascular Surgery. 2017; 66 (2): 507-514. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2017.01.067

11.Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Москва. 2019; 89.

12. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., et al. Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-Threatening Ischemia. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 58 (1S): S1-S109. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2019.05.006

13. Sigvant B., Lundin F., Wahlberg E. The Risk of Disease Progression in Peripheral Arterial Disease is Higher than Expected: A Meta-Analysis of Mortality and Disease Progression in Peripheral Arterial Disease. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2016; 51 (3): 395-403. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2015.10.022

14. Armstrong E.J., Ryan M.P., Baker E.R., et al. Risk of major amputation or death among patients with critical limb ischemia initially treated with endovascular intervention, surgical bypass, minor amputation, or conservative management. Journal of Medical Economics. 2017; 20 (11): 1148-1154. DOI: https://doi.org/10.1080/13696998.2017.1361961

15. Ziegler-Graham K., MacKenzie E.J., Ephraim P.L., et al. Estimating the prevalence of limb loss in the United States: 2005 to 2050. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2008; 89 (3): 422-429. DOI: https://doi.org/10.1016/j.apmr.2007.11.005

16. Aboyans V., Ricco J.B., Bartelink M.E.L., et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal. 2018; 39 (9): 763-816. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx095

17.Покровский А.В., Головюк А.Л. Состояние сосудистой хирургии в Российской Федерации в 2018 году. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (2 Приложение): 1-49.

18. Hess C.N., Wang T.Y., Weleski Fu J., et al. Long-Term Outcomes and Associations With Major Adverse Limb Events After Peripheral Artery Revascularization. Journal of the American College of Cardiology. 2020; 75 (5): 498-508. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.11.050

19. Hess C.N., Huang Z., Patel M.R., et al. Acute limb ischemia in peripheral artery disease: insights from EUCLID. Circulation. 2019; 140 (7): 556-565. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.119.039773

20. Bonaca M.P., Gutierrez J.A., Creager M.A., et al. Acute limb ischemia and outcomes with vorapaxar in patients with peripheral artery disease: results from the Trial to Assess the Effects of Vorapaxar in Preventing Heart Attack and Stroke in Patients with Atherosclerosis-Thrombolysis in Myocardial Infarction 50 (TRA2 P-TIMI 50). Circulation. 2016; 133 (10): 997-1005. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.115.019355

21. Baumgartner I., Norgren L., Fowkes F.G.R., et al. Executive Committee and Investigators of the EUCLID Trial. Cardiovascular Outcomes After Lower Extremity Endovascular or Surgical Revascularization: The EUCLID Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 72 (14): 1563-1572. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.046

22. Catalano M., Born G., Peto R. Prevention of serious vascular events by aspirin amongst patients with peripheral arterial disease: randomized, double-blind trial. Journal of Internal Medicine. 2007; 261 (3): 276-284. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2796.2006.01763.x

23. Hussain M.A., Al-Omran M., Creager M.A., et al. Antithrombotic Therapy for Peripheral Artery Disease: Recent Advances. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 71 (21): 2450-2467. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.483

24. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S., et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. European Heart Journal. 2013; 34 (38): 2949-3003. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht296

25. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996; 348 (9038): 1329-1339. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(96)09457-3

26. Gerhard-Herman M.D., Gornik H.L., Barrett C., et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2017; 135 (12): 686-725. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000470

27. Cacoub P.P., Bhatt DL, Steg P.G., et al. Patients with peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. European Heart Journal. 2009; 30 (2): 192-201. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehn534

28. Bhatt D.L., Flather M.D., Hacke W., et al. Patients With Prior Myocardial Infarction, Stroke, or Symptomatic Peripheral Arterial Disease in the CHARISMA Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2007; 49 (19): 1982-1988. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2007.03.025

29. Khorana A.A., McCrae K.R., Milentijevic D., et al. Current practice patterns and patient persistence with anticoagulant treatments for cancer-associated thrombosis. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 2017; 30 (1): 14-22. DOI: https://doi.org/10.1002/rth2.12002

30. Algra A., Tangelder M.J., Lawson J.A., Eikelboom B.C. Interpretation of Dutch BOA trial. Dutch Bypass Oral anticoagulants or Aspirin study group. Lancet. 2000; 355 (9210): 1186-1187. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(05)72267-4

31. Johnson W.C., Williford W.O. Benefits, morbidity, and mortality associated with long-term administration of oral anticoagulant therapy to patients with peripheral arterial bypass procedures: a prospective randomized study. Journal of Vascular Surgery. 2002; 35 (3): 413-421. DOI: https://doi.org/10.1067/mva.2002.121847

32. Prins M.H., Lensing A.W., Brighton T.A., et al. Oral rivaroxaban versus enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic venous thromboembolism in patients with cancer (EINSTEIN-DVT and EINSTEIN-PE): a pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials. Lancet Haematology. 2014; 1 (1): 37-46. DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3026(14)70018-3

33. Bonaca M.P., Bauersachs R.M., Anand S.S., et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. New England Journal of Medicine. 2020; 382 (21): 1994-2004. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2000052

34. Steffel J., Eikelboom J.W., Anand S.S., et al. The COMPASS trial: net clinical benefit of low-dose rivaroxaban plus aspirin as compared with aspirin in patients with chronic vascular disease. Circulation. 2020; 142 (1): 40-48. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.046048

35. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W., et al. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10117): 219-229. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32409-1

36. Kaplovitch E., Eikelboom J.W., Dyal L., et al. Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of the COMPASS Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiology. 2021; 6 (1): 21-29. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.4390

37. Capell W.H., Bonaca M.P., Nehler M.R., et al. Rationale and Design for the Vascular Outcomes Study of ASA Along with Rivaroxaban in Endovascular or Surgical Limb Revascularization for Peripheral Artery Disease (VOYAGER PAD). American Heart Journal. 2018; 199: 83-91. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2018.01.011

38. Debus E.S., Nehler M.R., Govsyeyev N., et al. Effect of Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Peripheral Artery Disease Undergoing Surgical Revascularization: Insights From the VOYAGER PAD Trial. Circulation. 2021; 144 (14): 1104-1116. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.121.054835

39. Bovill E.G., Terrin M.L., Stump D.C., et al. Hemorrhagic events during therapy with recombinant tissue-type plasminogen activator, heparin, and aspirin for acute myocardial infarction. Results of the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI), Phase II Trial. Annals of Internal Medicine. 1991; 115 (4): 256-265. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-115-4-256

40. Ioannidis J.P.A. Why Most Clinical Research Is Not Useful. PLOS Medicine. 2016; 13 (6): e1002049. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1002049

41. Hiatt W.R., Bonaca M.P., et al. Rivaroxaban and Aspirin in Peripheral Artery Disease Lower Extremity Revascularization: Impact of Concomitant Clopidogrel on Efficacy and Safety. Circulation. 2020; 142 (23): 2219-2230. DOI: https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.050465

42. Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V., et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal. 2020; 41 (2): 255-323. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486

43. Frank U., Nikol S., Belch J., et al. ESVM Guideline on peripheral arterial disease. Vasa. 2019; 48 (Suppl. 102): 1-79. DOI: https://doi.org/101024/0301-1526/a000834

44. Aboyans V., Bauersachs R., Mazzolai L., et al. Antithrombotic therapies in aortic and peripheral arterial diseases in 2021: a consensus document from the ESC working group on aorta and peripheral vascular diseases, the ESC working group on thrombosis, and the ESC working group on cardiovascular pharmacotherapy. European Heart Journal. 2021; 42 (39): 4013-4024. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab390

  • Российское Общество ангиологов и сосудистых хирургов
  • ВКонтакте
  • Telegram
Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Акчурин Ренат Сулейманович
Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заместитель генераль­ного директора по хирургии, руководитель отдела сердечно-сосудистой хирургии ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, президент Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов

Глубокоуважаемые коллеги!
В соответствии с решением президиума Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов журналу «Ангиология и сосудистая хирургия» присвоено имя академика А.В. Покровского. Номер регистрации нового наименования:
ПИ № ФС 77 - 85714 от 14.08.2023.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»