Введение
Атеросклероз является генетически детерминированным системным заболеванием, характерным как для мужчин, так и для женщин, способным поражать артерии эластического и мышечно-эластического типа [1, 2]. Инвалидизация и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) определяются во многом именно атеросклеротическими изменениями артерий основных жизненно важных сосудистых бассейнов [1-3]. Окклюзирующей патологией артерий нижних конечностей всего в мире страдают около 200 млн человек [1]. Имеется достоверная зависимость наличия патологии артерий от возраста: на уровне 60 лет не менее чем у 20% населения, а после 85 лет - более чем у половины [1, 2]. Для пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей характерен очень высокий риск как больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий - инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и сердечно-сосудистой смерти (ССС), так и неблагоприятных ишемических событий со стороны конечности [1, 2, 4].
В России смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) не имеет стойкой тенденции к снижению и в 2016 г. составляла 616,4 случая, в 2019 г. - 573,2, в 2020 г. - 640,8 случая на 100 тыс. населения [3]. Если говорить об осложнениях со стороны конечности, количество ампутаций нижних конечностей и объем обусловленных ими материальных и моральных потерь остаются столь большими, что в 2021 г. Американская ассоциация сердца признала эту ситуацию политической проблемой [5]. До настоящего времени в России не проведено полноценного эпидемиологического исследования по распространенности облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей, естественного прогноза и последствий произведенных реваскуляризирующих вмешательств. Но, анализируя литературные источники и реальную ситуацию, можно сделать вывод, что потребность в хирургическом лечении этой патологии существенно выше по сравнению с тем количеством операций на артериях, которые мы выполняем. Ежегодно десятки тысяч российских пациентов переносят артериальные реконструкции по поводу атеросклеротического поражения.
По данным А.В. Покровского, в 2018 г. в России выполнено 74 145 артериальных реконструкций, из них 19 988 (27%) эндоваскулярные и 54 157 (73%) открытые [6]. По итогам 2020 г. количество восстановительных операций на аорте и артериях достигло 138 647, при этом у пациентов старше трудоспособного возраста выполнены 67,9% из них [3].
Давно известно, что успешная восстановительная операция снижает угрозу потери конечности, но не может повлиять на прогрессирование заболевания и не снижает риск развития тромботических осложнений [7]. Согласно данным S. Anand et al. риск ССС, ИМ, инсульта и ампутации возрастает в 7,6 раза после неблагоприятного события со стороны конечности: острой ишемии либо реваскуляризации или ампутации вследствие прогрессирования хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК). При этом риск потери конечности увеличивается почти в 200 раз, а риск смерти в 3 раза [4]. Неблагоприятные сердечно-сосудистые события достоверно чаще развиваются у пациентов, ранее перенесших реваскуляризацию.
Результаты исследования EUCLID показывают, что риск развития сердечно-сосудистых событий возрастает в 2 раза у пациентов, перенесших реваскуляризирующую операцию, а вероятность развития острой ишемии конечности или большой ампутации выше в 5 и 13 раз при эндоваскулярной и открытой операциях соответственно в сравнении с неоперированными пациентами [8].
Впоследствии после эпизода острой ишемии конечности зафиксировано повышение риска развития ИМ, инсульта, ССС на 40% и вероятности большой ампутации в 14,2 раза [9].
Наиболее частой причиной развития неблагоприятного ишемического события со стороны конечности является тромбоз в зоне хирургической реконструкции [10]. По данным исследования N. Narula et al., изучавших морфологические причины развития критической ишемии у пациентов с заболеваниями периферических артерий (ЗПА), было продемонстрировано, что в большинстве случаев субстратом для ишемии являлся именно тромбоз, а не стеноз [11]. Только у 25% пациентов критическая ишемия обусловлена значимой атеросклеротической бляшкой. Из 73% пациентов, у которых стеноз обусловлен бляшкой и стенозом одновременно, 67% пациентов имели гемодинамически незначимую бляшку. Причиной нарушения кровотока становился тромб, сформировавшийся на бляшке, поэтому совместное применение 2 препаратов, воздействующих на оба пути тромбообразования, может быть более целесообразным, чем использование 2 антиагрегантов [2, 11].
Эта концепция лечения пациентов с ЗПА была впервые изучена в исследовании COMPASS. Показано, что комбинированная антитромботическая терапия ривароксабаном по 2,5 мг 2 раза в день и ацетилсалициловой кислотой в кишечнорастворимой форме 100 мг в сутки с влиянием на оба звена патогенеза тромбообразования (тромбоцитарный и коагуляционный) значимо снижала абсолютный и относительный риск сердечно-сосудистых и неблагоприятных ишемических событий со стороны конечности без значимого повышения частоты фатальных кровотечений и кровотечений в критически важные органы у больных с атеросклерозом [4]. Таким образом, вывод из исследования COMPASS следующий: добавляя Ксарелто® 2,5 мг к аспирину, можно продлить жизнь пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и/или патологией артерий нижних конечностей, а также снизить риск потери конечности [12]. Результаты исследования COMPASS нашли отражение в Международных сосудистых рекомендациях по лечению хронической ишемии, угрожающей потерей конечности [13], и Национальных рекомендациях по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей [14].
При этом в исследовании COMPASS не изучалось применение такой схемы у пациентов непосредственно после реваскуляризирующей операции. Именно стремление улучшить результаты открытой и эндоваскулярной хирургии ниже паховой связки стало, по выражению S. Debus, основной целью исследования VOYAGER PAD [15, 16]. В исследовании VOYAGER PAD изучался новый подход к профилактике тромботических осложнений у пациентов после реваскуляризации, основанный, как и в COMPASS, на совместном назначении антиагреганта и антикоагулянта как патогенетически обоснованной терапии.
Итоги исследования VOYAGER PAD продемонстрировали снижение относительного риска ИМ, ишемического инсульта, ССС, большой ампутации и острой ишемии нижней конечности на 15% в группе комбинированной терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой [17]. Стоит обратить внимание, что общее количество ишемических событий, которые произошли с пациентами за весь период исследования, значительно превышало число попавших в первичную конечную точку. В ходе отдельного анализа общей частоты ишемических событий было показано, что при добавлении Ксарелто® 2,5 мг 2 раза в день к ацетилсалициловой кислоте или к ацетилсалициловой кислоте в сочетании с клопидогрелом можно предотвратить необратимые тромботические сосудистые события у каждого 8-го пациента с ЗПА [18].
Важно подчеркнуть, что резидуальный риск развития неблагоприятных ишемических событий не поддается излечению, т. е. его можно снизить, используя современные схемы и методы терапии, однако для поддержания его на низком уровне очень важно принимать препараты неопределенно длительно. Важнейшее значение для обеспечения эффективности терапии имеет приверженность пациента. В популяции пациентов, приверженных к терапии Ксарелто® 2,5 мг, в исследовании VOYAGER отмечалось намного более выраженное (на 58%) снижение относительного риска ишемических осложнений по сравнению с пациентами на монотерапии ацетилсалициловой кислотой [18].
При выборе антитромботической терапии, а также определении ее длительности пациентам с атеросклеротическими заболеваниями необходимо оценивать баланс ишемического и геморрагического риска [19]. Ишемический риск определяется факторами, которые могут быть как общими, так и ассоциированными с потерей конечности. Так, к общим факторам ишемического риска относят сахарный диабет, хроническую сердечную недостаточность (ХСН), перенесенный ИМ, хроническую болезнь почек (ХБП), курение и пожилой возраст. Факторы ишемического риска, связанные с потерей конечности, включают шунтирование ниже щели коленного сустава, протяженные поражения, синтетический шунт, субоптимальный кондуит, неудовлетворительное дистальное русло, а также деструктивное поражение мягких тканей. К основным факторам геморрагического риска относятся перенесенное кровотечение в анамнезе, анемия, ХБП, низкая масса тела, прием антикоагулянтов и пожилой возраст [16, 19, 20].
Первая сложность, которая возникает при решении вопроса о выборе антитромботической терапии для пациентов с патологией артерий нижних конечностей, - это отсутствие общепринятых шкал для оценки рисков, особенно геморрагических событий, в отличие от венозных тромбоэмболических осложнений, где существует шкала АССР (American College of Chest Physicians), позволяющая выявить пациентов с высокой вероятностью развития кровотечения [21]. Второй аспект связан с тем, что ряд факторов влияет на риск развития и ишемических, и геморрагических осложнений, например пожилой возраст, ХБП [19, 20]. Возможным вариантом решения обеих этих сложностей может стать индивидуальный подход к оценке каждого пациента с фокусом на модифицируемых факторах риска кровотечения. Такой подход уже применяется в кардиологии при ведении пациентов с фибрилляцией предсердий, где несмотря на наличие специальной шкалы для оценки геморрагического риска (HAS-BLED), рекомендованы, во-первых, выявление и коррекция модифицируемых факторов риска кровотечения, например артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление >160 мм рт. ст.), злоупотребления алкоголем (≥8 доз/нед) и др. Вторая рекомендация заключается в том, что антикоагулянтная терапия назначается всем пациентам с фибрилляцией предсердий, имеющим показания, без абсолютных противопоказаний, даже при высоком балле по шкале HAS-BLED [22]. Подобный подход может быть реализован при рассмотрении антитромботической терапии у пациентов при различных нозологиях.
При этом хочется отметить, что такие тяжелые с точки зрения баланса ишемического и геморрагического риска группы больных, как пациенты пожилого возраста (старше 75 лет) и пациенты с ХБП, были прицельно изучены в исследованиях COMPASS и VOYAGER в специально запланированных субанализах. В частности, в субанализе исследования VOYAGER PAD снижение риска развития ишемических событий (острая ишемия конечностей, большая ампутация, ИМ, ишемический инсульт и смерть от сердечно-сосудистых причин) на фоне комбинированной терапии отмечалось как в группе пациентов младше 75 лет (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,98), так и среди пациентов старше 75 лет (ОР 0,82, 95% ДИ 0,64-1,05, p-взаимодействия=0,83, что свидетельствует о сопоставимых результатах в 2 подгруппах). Похожая консистентность данных получена и в отношении профиля безопасности: риск больших кровотечений по TIMI статистически значимо не различался у пациентов разных возрастных групп (<75 лет ОР 1,60; 95% ДИ 1,01-2,55; ≥75 лет ОР 1,11; 95% ДИ 0,55-2,26), p-взаимодействия=0,38) [23].
Другой важный субанализ был представлен на конгрессе Американского общества нефрологов в октябре 2020 г., в котором демонстрировались результаты субанализа VOYAGER PAD по пациентам с ЗПА и сопутствующей ХБП. Показано, что у пациентов с ХБП (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²) частота ишемических и геморрагических событий была выше, чем у пациентов с сохраненной функцией почек, однако баланс эффективности и безопасности комбинированной терапии сохранялся положительным у пациентов с ХБП и с нормальной функцией почек [24]. Таким образом, баланс профиля эффективности и безопасности комбинированной терапии сохраняется оптимальным даже у таких клинически сложных групп пациентов.
В общей популяции пациентов с ЗПА, перенесших реваскуляризацию, в исследовании VOYAGER PAD было продемонстрировано, что при добавлении ривароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки к ацетилсалициловой кислоте риск больших кровотечений по TIMI оставался сопоставимым с монотерапией ацетилсалициловой кислотой [16, 17]. Также важно подчеркнуть, что потенциальная польза от назначения ривароксабана 2,5 мг увеличивалась по мере возрастания риска ишемических событий, а абсолютная выгода терапии может увеличиться со временем, так как частота геморрагических событий с течением времени изменяется незначительно, а число предотвращенных ишемических осложнений постоянно увеличивается [25, 26]. Если суммировать ишемические и геморрагические риски в единый показатель и оценить чистую клиническую пользу, то в исследовании COMPASS продемонстрировано, что суммарная частота событий, наносящих необратимый вред, была значимо ниже в группе комбинированной терапии (ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки + ацетилсалициловая кислота) [20]. Естественно, оценивая уровень геморрагического риска в отдаленном периоде, надо учитывать приверженность больного к терапии, направленно интересоваться даже минимальными проявлениями ишемических и геморрагических эпизодов. Это особо относится к людям старше 75 лет, имеющим стойкий уровень систолического артериального давления >160 мм рт. ст., клиренс креатинина <60 мл/мин, злоупотребляющим алкоголем [1]. Таким образом, пациенты с патологией артерий нижних конечностей должны получать комбинированную терапию неопределенно долго при периодической переоценке факторов ишемического и геморрагического риска.
В 2021 г. Европейское общество кардиологов совместно с экспертами Европейского общества сосудистых хирургов опубликовало обновленный консенсус по антитромботической терапии для пациентов с ЗПА, включив схему терапии Ксарелто® 2,5 мг + ацетилсалициловая кислота в качестве нового стандарта лечения пациентов с атеросклеротическим заболеванием артерий нижних конечностей как при хроническом течении, так и после оперативного вмешательства [27]. Иными словами, это означает, что каждый больной с патологией артерий нижних конечностей должен рассматриваться как потенциальный кандидат на комбинированную терапию.
Заключение
Реконструктивные операции на артериях служат эффективным средством предотвращения высоких ампутаций нижних конечностей, но не улучшают прогноз течения заболевания и не могут считаться средством профилактики атеросклероза. Потенциальная польза от дополнительного назначения ривароксабана увеличивается по мере возрастания риска ишемических событий и может увеличиваться со временем. Риск геморрагических осложнений является низким и с течением времени не увеличивается. Больные должны получать комбинированную терапию (ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки и ацетилсалициловую кислоту) неопределенно долго при периодической переоценке факторов ишемического и геморрагического риска.
Литература
1. Zipes D.P., Libby P., Bonow R.O., et al. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Single Volume, 11th Edition. 2018; 2040.
2. Fritidge R. Mechanisms of Vascular Disease: A Textbook for Vascular Specialists. Springer International Publishing; 3rd ed. 2020; 755. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-43683-4
3. Бокерия Л.А., Милиевская Е.Б., Прянишников В.В. и др. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. Сердечно-сосудистая хирургия - 2020. Москва : НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева Мин- здрава России. 2021; 294.
4. Anand S.S., Caron F., Eikelboom J.W., et al. Major Adverse Limb Events and Mortality in Patients With Peripheral Artery Disease: The COMPASS Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 71 (20): 2306-2315. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.008
5. Creager M.A., Matsushita K., Arya S., et al. Reducing Nontraumatic Lower-Extremity Amputations by 20% by 2030: Time to Get to Our Feet: A Policy Statement From the American Heart Association. Circulation. 2021; 143: 875-891. DOI: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000967
6. Покровский А.В., Головюк А.Л. Состояние сосудистой хирургии в РФ в 2018 году. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (Приложение 2): 48.
7. Mahoney E.M., Wang K., Keo H.H., et al. Vascular Hospitalization Rates and Costs in Patients With Peripheral Artery Disease in the United States. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2010; 3 (6): 642-651. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.109.930735
8. Baumgartner I., Norgren L., Fowkes F.G.R., et al. Executive Committee and Investigators of the EUCLID Trial. Cardiovascular Outcomes After Lower Extremity Endovascular or Surgical Revascularization: The EUCLID Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 72 (14): 1563-1572. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.07.046
9. Hess C.N., Huang Z., Patel M.R., et al. Acute Limb Ischemia in Peripheral Artery Disease. Circulation. 2019; 140 (7): 556-565. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039773
10. Bonaca M.P., Gutierrez J.A., Creager M.A., et al. Acute Limb Ischemia and Outcomes With Vorapaxar in Patients With Peripheral Artery Disease: Results From the Trial to Assess the Effects of Vorapaxar in Preventing Heart Attack and Stroke in Patients With Atherosclerosis-Thrombolysis in Myocardial Infarction 50 (TRA2°P-TIMI 50). Circulation. 2016; 133 (10): 997-1005. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019355
11. Narula N., Dannenberg A.J., Olin J.W., et al. Pathology of Peripheral Artery Disease in Patients With Critical Limb Ischemia. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 72 (18): 2152-2163. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.08.002
12. Eikelboom J.W., Bhatt D.L., Fox K.A.A., et al. Mortality Benefit of Rivaroxaban Plus Aspirin in Patients With Chronic Coronary or Peripheral Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2021; 78 (1): 14-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.04.083.
13. Conte M.S., Bradbury A.W., Kolh P., et al. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia. Clinical practice guideline document. 2019; 69 (6S): 3S-125S. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.02.016.
14. Бокерия Л.А., Покровский А.В., Акчурин Р.С. и др. Национальные рекомендации по диагностике и лечению заболеваний артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (Приложение 2): 89.
15. Debus E.S., Nehler M.R., Fanelli F. The Voyager PAD Trial New Path for Post-revascularisation PAD Patients. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2020; 59 (5): 699-700. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2020.03.041
16. Debus E.S., Nehler M.R., Hiatt W.R., et al. Reply to “The VOYAGER PAD Trial in Surgical Perspective: A Debate”. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2021; 61 (5): 723-724. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2021.02.051
17. Bonaca M.P., Bauersachs R.M., Anand S.S., et al. Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization. New England Journal of Medicine. 2020; 382 (21): 1994-2004. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2000052
18. Bauersachs R.M., Szarek M., Brodmann M., et al. VOYAGER PAD Committees and Investigators. Total Ischemic Event Reduction With Rivaroxaban After Peripheral Arterial Revascularization in the VOYAGER PAD Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2021; 78 (4): 317-326. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.05.003
19. Hussain M.A., Al-Omran M., Creager M.A., et al. Antithrombotic Therapy for Peripheral Artery Disease: Recent Advances. Journal of the American College of Cardiology. 2018; 71 (21): 2450-2467. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.03.483
20. Anand S.S., Bosch J., Eikelboom J.W., et al. COMPASS Investigators. Rivaroxaban with or without aspirin in patients with stable peripheral or carotid artery disease: an international, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2018; 391 (10117): 219-229. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32409-1
21. Kearon C., Akl E.A., Ornelas J., et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2016; 149 (2): 315-352. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026
22. Hindricks G., Potpara T., Dagres N., et al. ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). European Heart Journal. 2021; 42 (5): 373-498. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612
23. Krantz M.J., Debus S.E., Hsia J., et al. Low-dose rivaroxaban plus aspirin in older patients with peripheral artery disease undergoing acute limb revascularization: insights from the VOYAGER PAD trial. European Heart Journal. 2021; 42 (39): 4040-4048. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab408
24. Hsia J., Szarek M., Anand S., et al. Rivaroxaban in Patients With Recent Peripheral Artery Revascularization and Renal Impairment: The VOYAGER PAD Trial. Journal of the American College of Cardiology. 2021; 78 (7): 757-759. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.06.021
25. Bonaca M.P., Bauersachs R.M., Patel M.R., et al. ACC. USA: Chicago. 28-30 March 2020; 402-410. https://cpcclinicalresearch.org/wp-content/uploads/2020/03/CPC-VOYAGER-PAD-Primary-Results-Slide-Presentation-by-Marc-P.-Bonaca.pdf.
26. Kaplovitch E., Eikelboom J.W., Dyal L., et al. Rivaroxaban and Aspirin in Patients With Symptomatic Lower Extremity Peripheral Artery Disease: A Subanalysis of the COMPASS Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiology. 2021; 6 (1): 21-29. DOI: https://doi.org/10.1001/jamacardio.2020.4390
27. Aboyans V., Bauersachs R., Mazzolai L., et al. Antithrombotic therapies in aortic and peripheral arterial diseases in 2021: a consensus document from the ESC working group on aorta and peripheral vascular diseases, the ESC working group on thrombosis, and the ESC working group on cardiovascular pharmacotherapy. European Heart Journal. 2021; 42 (39): 4013-4024. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab390