Введение
По данным Всемирной организации здраоохранения, сердечно-сосудистые заболевания долгие годы остаются основными причинами смертности и инвалидизации взрослого населения индустриально развитых стран [1-3].
Прогрессирующие атеросклеротические изменения в прецеребральных сосудах приводят к формированию стеноза или окклюзии. При этом проблема оценки гемодинамической значимости стенозирующих поражений этих артерий до сих пор не решена полностью. Целесообразность дифференцировки гемодинамических нарушений при стенозирующей патологии сосудов на локально и системно гемодинамически значимые не доказана. Не существует единого мнения, которое всецело описывало бы понятие "системная гемодинамическая значимость". Также, по мнению многих авторов, спорным и обсуждаемым остается вопрос о том, является ли гемодинамически значимым стеноз, в теории приводящий к развитию перфузионного дефицита и вызывающий активацию компенсаторной системы или лишь тот стеноз, на дистальном участке которого фиксируется реальный перфузионный дефицит из-за недостаточности коллатеральных и функциональных источников компенсации [4, 5].
Безусловно, для предотвращения грубых нарушений мозгового кровообращения и принятия решения о необходимости хирургической коррекции сонных артерий наиболее важным является определение степени стеноза. При оценке и измерении степени стеноза в сонных артериях необходима максимальная точность. Существует несколько наиболее объективных индексов для определения степени стеноза: Европейский - European Carotid Surgery Trial (ECST) и Cевероамериканский - North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) [6]. Однако, учитывая часто встречаемый эксцентричный характер стеноза, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) сейчас указывают степень стеноза по диаметру при поперечном сканировании артерии [7]. Используя Европейский метод, измеряют процент стеноза непосредственно в месте локализации атеросклеротической бляшки, Cевероамериканский - рассчитывают отношение между остаточным стенозом просвета и просветом дистального участка внутренней сонной артерии (ВСА) без стеноза (рис. 1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Методы определения степени стеноза ВСА: A - остаточный просвет в месте максимального сужения; B - диаметр интактной ВСА дистальнее стенозированного участка; C - общий диаметр ВСА в месте максимального стеноза
Доказано, что существуют различия при расчете степени стеноза по 2 этим методикам (70% по ECST примерно соответствует 50% по NASCET). Методом ECST оценивают истинные параметры атеросклеротической бляшки. Этот метод максимально информативен для оценки угрозы тромбоэмболии, так как размер (объем) бляшки коррелирует с вероятностью ее распада. В то же время Североамериканский метод (NASCET) более объективно оценивает регионарную гемодинамическую значимость стеноза.
С другой стороны, максимально точным методом определения процента стеноза считается расчет по площади поперечного сечения сосуда. В этом случае процент стеноза превышает соответствующий показатель, рассчитанный по диаметру сосуда в продольном сечении, на 8-10% [8].
Неинвазивные методы лучевой диагностики играют ключевую роль в оценке различных типов атеросклеротических бляшек, а также в своевременной оценке и контроле изменений, которые соответствуют разным стадиям развития атеросклероза [9]. Все имеющиеся современные методы диагностики и лечения атеросклероза объединены одной общей целью - замедлением прогрессирования и предотвращением развития серьезных осложнений. Ультразвуковые (УЗ) методы исследования неизменно занимают лидирующее место в клинической практике для диагностики стенозов сонных и периферических артерий, не в последнюю очередь из-за их экономической эффективности, портативности, безвредности и неинвазивности. В то же время гидродинамически обоснованные индексы, при которых принимаются во внимание механизмы формирования сосудистого сопротивления на стенозированных участках сосудов, в широкую практику пока не вошли [10, 11]. Учитывая достаточно сложную форму просвета артерий, в особенности на участках стенозирующего поражения, рационально характеризовать просвет артерии по величине площади поперечного сечения, а не радиуса [7, 12].
В 2019 г. мы впервые предложили гемодинамически обоснованный индекс для оценки значимости стенозирования сонной артерии атеросклеротической бляшкой по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) - показатель градиента сужения просвета (ГСП) [10]. Суть его состоит в количественной оценке того, как быстро по ходу сосуда уменьшается площадь гемодинамического просвета артерии. Рассчитывают его как отношение разности площадей на уровне максимального стеноза и на уровне нестенозированного просвета проксимальнее. Этот подход оказался эффективным для оценки стенозов как экстра-, так и интракраниальных артерий для прогнозирования риска развития мозгового инсульта [10, 11]. Однако для дистального участка артерии такой показатель пока не рассчитывался и не оценивался. Таким образом, на современном этапе в основе стратегии профилактики ишемического инсульта лежит своевременное выявление и обследование пациентов с высоким риском его развития, имеющих преходящие нарушения мозгового кровообращения в анамнезе и стенозирующее поражение брахиоцефальных артерий.
Цель - изучить клиническое значение показателя ГСП атеросклеротически измененных ВСА как фактора риска ишемического повреждения головного мозга посредством УЗ-методик и МРТ.
Материал и методы
В исследование были включены 20 пациентов с односторонним гемодинамически значимым поражением ВСА. При этом стеноз в наружных сонных артериях был гемодинамически незначимым. Средний возраст составил 62,4±1,3 года. Ультразвуковое исследование (УЗИ) сонных артерий проводилось на аппарате экспертного класса Vivid E9 (GE Healthcare) в В-режиме, режимах цветового и импульсно-волнового допплеровского картирования.
По решению консилиума отделения сердечно-сосудистой хирургии всем пациентам проведено оперативное лечение в объеме каротидной эндартерэктомии с аутовенозной пластикой. Всем пациентам на предоперационном этапе проводилось УЗИ сосудов каротидного бассейна. УЗИ осуществлялось с электрокардиографической (ЭКГ) синхронизацией, контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений. Люди с артериальным давлением >140/90 и <110/70 мм рт. ст. исключались из исследования.
Исследование сосудов каротидного бассейна проводили по общепринятой методике в положении пациента лежа на спине после 5-минутного отдыха [12]. Оценивались скоростные параметры кровотока в ВСА - для уточнения тяжести стенозирования просвета, измеренного в продольном и поперечном сечении в В-режиме, режимах цветового и допплеровского картирования, а также ГСП сосуда, характеризующего быстроту нарастания сужения просвета то нормы к максимуму и протяженность пораженного участка. Известно, что при умеренном атеросклеротическом поражении ВСА можно без труда получить и продольное, и поперечное изображение измененного участка. При тяжелом стенозе получить поперечный срез в B-режиме сложнее, что связано с эффектом затенения и другими артефактами. Эти же утверждения верны и для цветового картирования кровотока.
Таким образом, чем более выражен стеноз, тем большую роль играют гемодинамические критерии его оценки. Соотношение между уменьшением площади просвета сосуда и уменьшением его диаметра зависит от типа стеноза, а именно является он концентрическим или эксцентрическим. Последний вариант часто встречается, если атеросклеротическая бляшка растет в направлении, противоположном разделителю кровотока. В этом случае степень уменьшения диаметра сосуда и площади его просвета одинакова [13]. Исходя из того что все атеросклеротические бляшки пациентов, включенных в исследование, имели циркулярно-эксцентрическую форму, были плотными, без изъязвлений, мы измеряли степень стеноза по методике ECST, при этом измерения подтверждались данными, полученными в поперечном сечении.
Кроме этого, измерение степени стеноза по критериям ESCT с помощью B-режима возможно в том случае, когда он позволяет визуализировать остаточный просвет артерии и просвет постстенотического сегмента. Использование цветового картирования кровотока для измерения диаметра или площади просвета сосуда дополняет исследование, но его результат зависит от величины параметра усиления (gain) [13]. Параметры, необходимые для расчета градиента сужения просвета, измеряли в диастолу.
Для расчета ГСП атеросклеротически измененных артерий использовалось 2 метода. 1-й метод (А) - посредством него оценивали отношение процента стеноза (по методике ECST) ВСА к расстоянию между ближайшим к стенозу дистальным (a1)/проксимальным (a2) нестенозированным участком и местом максимально сужения:
&hide_Cookie=yes)
2-й метод (Б) - посредством него оценивали отношение разности площадей поперечного сечения ВСА в месте максимального сужения и ближайшим интактным нестенозированным дистальным (a1)/проксимальным (a2) участком к расстоянию между ними:
&hide_Cookie=yes)
Графическая схема метода определения ГСП артерии представлена на рис. 2.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 2. Метод определения ГСП артерии (схема): A - остаточный просвет в месте максимального сужения; B - диаметр интактной ВСА дистальнее стенозированного участка; C - общий диаметр ВСА в месте максимального стеноза; D - диаметр интактной ВСА проксимальнее стенозированного участка; a1 - расстояние между ближайшим к стенозу дистальным нестенозированным участком; a2 - расстояние между ближайшим к стенозу проксимальным нестенозированным участком
Кроме этого, оценивали очаги повреждения ишемического характера в головном мозге. Исследования были проведены на магнитно-резонансном томографе Toshiba Titan Vantage (Toshiba Medical, 1,5 Тл). МР-томография состояла из Т2- и Т1-взвешенных спин-эхоизображений в аксиальной, фронтальной и сагиттальной проекциях. Также были выполнены протоколы в режиме инверсии-восстановления с длинным T1-FLAIR. Оценивалось наличие очагов ишемического повреждения головного мозга в области бассейнов средней и/или передней мозговой артерии.
Все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я - без ишемического повреждения головного мозга (13 человек), 2-я - с ишемическим повреждением (7 человек), подтвержденным данными МРТ. У 1 пациента из 1-й группы и у 2 пациентов из 2-й группы установлен компенсированный тип сахарного диабета с показателями уровня глюкозы и гликированного гемоглобина в пределах нормальных значений.
Для статистической обработки результатов использовалась программа STATISTICA 10. Для проверки нормальности распределения исследуемых выборок применялся критерий Шапиро-Уилка. При сравнении исследуемых групп в случае нормально распределенных данных использовался t-критерий Стьюдента, при отсутствии нормального распределения - критерий Манна-Уитни. Результаты исследования представлены в виде среднего и стандартного отклонения (М±SD). Величину уровня значимости p принимали равной 0,05.
Результаты
Выявлено, что по степени стеноза, вычисляемой по методике ECST, статистически значимых различий между исследуемыми 2 группами не выявлено, также не было различия между группами по величине площади просвета в области максимального сужения и на уровне нормального дистального/проксимального участков (табл. 1).
Таблица 1. Показатели степени стенозирования ВСА у пациентов двух групп исследования
&hide_Cookie=yes)
Примечание. ECST - European Carotid Surgery Trial, Европейский метод расчета степени стеноза; S - площадь просвета; p - величина уровня значимости при сравнении 1-й и 2-й групп исследования.
При расчете градиента сужения просвета сосуда по методу А в группе 2 (с подтвержденными по данным МРТ очагами ишемического повреждения) выявлено статистически значимое различие исследуемых показателей на дистальном участке ВСА, в то время как на проксимальном участке значимых различий не было.
При расчете ГСП артерии по методу Б статистически значимых различий как на дистальном, так и на проксимальном участке не обнаружено (табл. 2). На рис. 3 представлен пример стенозирующего поражения ВСА и параметры для ГСП артерии.
Таблица 2. Градиент сужения просвета ВСА на дистальных и проксимальных участках
&hide_Cookie=yes)
Примечание. ГСП (А) - градиент сужения просвета ВСА, рассчитанный по методу А; ГСП (Б) - градиент сужения просвета ВСА, рассчитанный по методу Б; p - величина уровня значимости при сравнении 1-й и 2-й групп исследования.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 3. Предоперационное исследование сонных артерий больной В., 63 года, с гемодинамически значимым стенозом ВСА 95% слева: А - УЗИ, левая ВСА, режим цветового допплеровского картирования; Б - УЗИ, поперечное сечение ВСА с указанием остаточного просвета (стрелка), В-режим; В - магнитно-резонансная ангиография. Пациентка поступила для проведения каротидной эндартерэктомии левой ВСА. Для вычисления градиента сужения просвета сосуда использовались следующие параметры: диаметр максимального суженного участка ВСА (ut), общий диаметр сосуда в месте сужения (ut), диаметр дистального просвета (wv), диаметр проксимального просвета (wv), расстояние между местом максимального стеноза и ближайшим нестенозированным дистальным (а1) и проксимальным (а2) участками
Обсуждение
Большинство методов диагностики, которые используются в современной клинической практике для оценки тяжести атеросклеротического поражения сонных и коронарных артерий, чаще всего основаны на соотношении диаметров в продольном сечении либо площадей поперечного сечения в области максимального стеноза и в области интактного участка без учета расстояния между ними.
При этом, кроме протяженности и диаметра участка стеноза пораженного сосуда, существуют дополнительные факторы, влияющие на степень и тип местных и системных гемодинамических нарушений. К ним относят форму, симметричность пораженного участка, неровность его внутренней поверхности, дистальное периферическое сопротивление, величину сердечного выброса и т.д.
Внутрисосудистые гемодинамические эффекты соотносятся со стенозами различной степени тяжести. Изначально фиксируется возрастание скорости кровотока в области стеноза на локальном участке. Затем изменяется скорость кровотока, а также пульсовые колебания в областях проксимальнее или дистальнее зоны стеноза. В совокупности формируется локальный гемодинамический перепад. В последующем происходит коллатеральная перестройка дистальной гемодинамики и активируются функциональные компенсационные механизмы. Выраженность этих эффектов, безусловно, зависит от степени стеноза [14, 15].
В проксимальном отделе происходит уменьшение средней скорости кровотока, увеличивается пульсовое давление. Характер потока непосредственно вблизи стеноза приобретает турбулентный характер за счет того, что частицы крови отражаются от препятствия. Кроме этого, уплощается профиль скорости. Непосредственно в области за стенозом скорость кровотока уменьшается. Наибольшую опасность представляют стенозы 60% и более - в этих ситуациях происходит комбинирование локальных и системных эффектов. Локальные эффекты в месте максимального сужения становятся более выраженными, чем при стенозах умеренной степени. При критических значениях стеноза в области максимального сужения сосуда величина давления потока и его потенциальная энергия стремятся к нулю. За счет силы трения на участке стеноза и постстенотической области значительно увеличиваются потери энергии. При этом энергетические потери зависят от формы стенозированного участка: при плавном изменении пораженной области внутри сосуда потеря энергии гораздо меньше, чем при резком обрыве атеросклеротической бляшки [16, 17].
Далее, на некотором расстоянии от стеноза, в дистальной области поток снова приобретает ламинарный характер, при этом линейная и объемная скорость кровотока и уровень перфузионного давления снижаются, в некоторых случаях до критических величин [18]. В последующем из-за перфузионного дефицита происходит коллатеральное перераспределение кровотока и при его полноценном перераспределении дефицит дистальнее зоны максимального стеноза компенсируется полностью. Если коллатеральные и функциональные источники компенсации в недостаточной степени выполняют свои функции, постепенно формируется реальный перфузионный дефицит, чаще всего сопровождающийся клинической симптоматикой. Безусловно, в таких случаях дополнительное снижение перфузии, вызванное воздействием экстрацеребральных факторов (снижение артериального давления, периферическое расширение сосудов и т. д.), может спровоцировать развитие ишемического повреждения головного мозга [6, 19, 20].
Известно, что прогрессирование бляшки вдоль сосуда происходит быстрее, чем утолщение в области максимального стеноза. Поэтому методы, посредством которых оценивают объем и конфигурацию бляшки, по своей сути более чувствительны, чем методы, при которых ограничиваются измерением только диаметра в максимально суженной области бляшки.
Оценка геометрии (форма, объем, площадь просвета) и состава (кальцификация, богатое липидами некротическое ядро, внутрибляшечное кровоизлияние) атеросклеротических бляшек крайне важна. Эти показатели могут улучшить выявление и отбор пациентов с высокой вероятностью развития инсульта. В протяженных сосудах эластического типа для оценки величины сопротивления в зоне стеноза и вероятности возникновения на нем зон турбулентности и отрыва потока необходимо учитывать не только степень стеноза просвета сосуда, но и то, насколько резко по ходу сосуда возникает стеноз - ступенеообразно или плавно и равномерно суживает просвет артерии. Таким критерием является градиент гемодинамического просвета [10].
Проведено большое количество исследований, моделирующих формирование зон турбулентности при атеросклеротическом поражении крупных артерий, в первую очередь сонных. В данных исследованиях показано, что турбулентные зоны формируются за счет резкого "обрыва" бляшки при ее ступенеообразной форме [21]. Однако адекватная характеристика этого фактора в практику лучевых исследований пока не введена. Показатель ГСП артерии, ранее предложенный нами и оцененный по данным УЗИ в данной работе, характеризует быстроту нарастания сужения просвета от нормы к максимуму стеноза по ходу сосуда.
Несмотря на то что показатель ГСП предложен недавно, для случая стенозирующего атеросклероза сонных артерий расчет его целесообразен уже теперь, с целью лучшей оценки степени риска выявленного стеноза для развития нарушений кровообращения головного мозга [10]. Данный показатель обладает определенным преимуществом, в первую очередь прогностическим, по сравнению с классическими способами измерения стеноза по методикам ECST и NASCET [6]. Причем наиболее предпочтительно использование расчета ГСП по методике А, которая подразумевает определение отношения процента стеноза (по методике ECST) ВСА к расстоянию между ближайшим к стенозу дистальным/проксимальным нестенозированным участком и местом максимально сужения [ГСП (А) = % стеноза (ECST) / a1/a2, %/мм]. По данным расчета ГСП сосуда по данной методике в группе больных с подтвержденными по данным МРТ очагами ишемического повреждения выявлено статистически значимое различие исследуемых показателей на дистальном участке ВСА.
Это, очевидно, обусловлено большей близостью к гидродинамическим характеристикам движения неньютоновских жидкостей в трубках переменного сечения [22].
Ранее в клинических исследованиях показатель ГСП по данным УЗИ не изучался. Очевидно, он будет представлять интерес для клиницистов в случае эффективности и доказанной его взаимосвязи с повреждением или риском повреждения стенозозависимых органов-мишеней.
Заключение
Исследования гидродинамических индексов, учитывающих механизмы формирования сосудистого сопротивления в стенозированных сосудах, еще не получили широкого распространения. Показатель ГСП артерии по данным УЗ-методик характеризует степень нарастания сужения просвета от нестенозированного "нормального" проксимального участка артерии к области максимального стеноза и далее к области свободного дистального просвета, и его следует признать важным диагностическим критерием тяжести стеноза и прогнозирования ишемического повреждения головного мозга. При этом достаточного по объему опыта использования показателя градиента сужения просвета в клинической практике пока нет. Безусловно, данный показатель требует расширенного изучения на выборках большего объема.
Литература
1. Lynch T.G. The evolving significance of carotid atherosclerosis. Journal of Vascular Surgery. 2020; 71 (6): 1939-1940. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.10.067
2. Jones D.L., Rodriguez V.J., Alcaide M.L., et al. Subclinical atherosclerosis among young and middle-aged adults using carotid intima-media thickness measurements. Southern Medical Journal. 2017; 110 (11): 733-737. DOI: https://doi.org/10.14423/SMJ.0000000000000728
3. Kinoshita M., Yokote K., Arai H., et al. Committee for epidemiology and clinical management of atherosclerosis. Japan Atherosclerosis Society (JAS) Guidelines for Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Diseases 2017. Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. 2018; 25 (9): 846-984. DOI: https://doi.org/10.5551/jat.GL2017
4. Glousman B.N., Sebastian R., Macsata R., et al. Carotid endarterectomy for asymptomatic carotid stenosis is safe in octogenarians. Journal of Vascular Surgery. 2020; 71 (2): 518-524. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2019.05.054
5. Del Brutto V.J., Gornik H.L., Rundek T. Why are we still debating criteria for carotid artery stenosis? Annals of Translational Medicine. 2020; 8 (19): 1270. DOI: https://doi.org/10.21037/atm-20-1188a
6. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями брахиоцефальных артерий. М. 2013; 72. http://www.angiolsurgery.org/recommendations/2013/recommendations_brachiocephalic.pdf
7. Шумилина М.А., Аракелян В.С., Дарвиш Н.А. Алгоритм ультразвукового обследования брахиоцефальных сосудов. Методическое руководство. Москва: НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева МЗ РФ. 2019; 51.
8. Сухарева А.Е., Плотников М.П., Бородин О.Ю. и др. Количественная оценка стенозов сонных артерий по площади гемодинамического просвета сосуда при магнитно-резонансной ангиографии. Медицинская визуализация. 2004; 5: 87-92.
9. Максимова А.С., Бобрикова Е.Э., Буховец И.Л. и др. Структура атеросклеротической бляшки как определяющий фактор цереброваскулярной реактивности при стенозирующем атеросклерозе сонных артерий. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2016; 31 (2): 38-43. DOI: https://doi.org/10.29001/2073-8552-2016-31-2-38-43
10. Усов В.Ю., Максимова А.С., Синицын В.Е. и др. Градиент сужения просвета внутренней сонной артерии на атеросклеротической бляшке как фактор риска ишемических нарушений мозгового кровообращения. Российский кардиологический журнал. 2019; 12: 62-69. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-12-62-69
11. Чернявский А.М., Бобрикова Е.Э., Берген Т.А. и др. Магнитно-резонансная ангиография внутримозговых ветвей каротидных артерий в прогнозировании риска послеоперационных и периинфарктных инсультов у пациентов с распространенным атеросклерозом. Диагностическая и интервенционная радиология. 2021; 15 (1): 21-32. DOI: https://doi.org/10.25512/DIR.2021.15.1.02.
12. Буховец И.Л., Максимова А.С., Плотников М.П. и др. Комплексная ультразвуковая оценка параметров артериального и венозного кровотока у пациентов со стенозом брахиоцефальных артерий до и после операции каротидной эндартерэктомии. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2016; 31 (3): 44-49. DOI: https://doi.org/10.29001/2073-8552-2016-31-3-44-49
13. Von Reutern G.M., Goertler M.W., Bornstein N.M., et al. Grading carotid stenosis using ultrasonic methods. Stroke. 2012; 43 (3): 916-921. DOI: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.111.636084
14. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. Ультразвуковая ангиология. М.: Реальное время. 2003; 324.
15. Latha S., Samiappan D., Kumar R. Carotid artery ultrasound image analysis: A review of the literature. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers, Part H. 2020; 234 (5): 417-443. DOI: https://doi.org/10.1177/0954411919900720
16. Cires-Drouet R.S., Mozafarian M., Ali A., et al. Imaging of high-risk carotid plaques: ultrasound. Seminars in Vascular Surgery. 2017; 30 (1): 44-53. DOI: https://doi.org/10.1053/j.semvascsurg.2017.04.010
17. Куликов В.П. Основы ультразвукового исследования сосудов. М.: Видар-М. 2015; 392.
18. Поморцев А.В., Шевелёв В.И., Багдасарян К.А. Ультразвуковая диагностика патологий сонных артерий. Российский электронный журнал лучевой диагностики. 2020; 10 (2): 195-204. DOI: https://doi.org/10.21569/2222-7415-2020-10-2-195-204
19. Суслина З.А., Варакин Ю.Я. Клиническое руководство по ранней диагностике, лечению и профилактике сосудистых заболеваний головного мозга. М.: МЕДпресс-информ. 2017; 352.
20. Бобрикова Е.Э., Максимова А.С., Плотников М.П. и др. Комплексное магнитно-резонансное томографическое исследование сонных артерий и головного мозга в скрининге каротидных стенозов высокого риска. Сибирский медицинский журнал. 2015; 30 (4): 49-56. DOI: https://doi.org/10.29001/2073-8552-2015-30-4-49-56
21. Lopes D., Puga H., Teixeira J., Lima R. Blood flow simulations in patient-specific geometries of the carotid artery: A systematic review. Journal of Biomechanics. 2020; 111: 110019. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jbiomech.2020.110019
22. Каро К., Педли Т., Шротер Р., Сид У. Механика кровообращения. Пер. с англ. М.: Мир. 1981; 624.