Ингибирование развития гиперплазии интимы в области дистального анастомоза в эксперименте на лабораторных животных

Резюме

Неоинтимальная гиперплазия - один из ведущих факторов тромбоза артериовенозных шунтов. Поиск путей ингибирования ее развития представляется актуальной задачей для сосудистой хирургии.

Цель исследования - изучить воздействие паклитаксела на развитие неоинтимальной гиперплазии в области артериального анастомоза в эксперименте на лабораторных животных.

В данной работе разработан и испытан в эксперименте на лабораторных животных метод многокомпонентной фармакологически активной аппликации зоны сосудистого анастомоза. Метод состоит в аппликации зоны анастомоза полупроницаемой мембраной с цитостатическим препаратом. Через 2 нед после операции сравнивались результаты гистологического исследования зон анастомоза с аппликацией с цитостатическим препаратом и без него. Благодаря наружному гидрофобному слою в предложенном методе аппликации цитостатическое действие препарата в окружающих тканях не обнаруживалось. При исследовании экспериментальных препаратов установлено, что в них существенно снижались признаки неоинтимальной гиперплазии и тромбоза по сравнению с контрольными.

Предложенная методика многокомпонентной аппликации сосудистого анастомоза цитостатическим препаратом с использованием полупроницаемой мембраны показала эффективность и безопасность в эксперименте и может представлять интерес для клинических исследований с целью увеличения длительности проходимости зон сосудистых реконструкций.

Ключевые слова:атеросклероз; гиперплазия интимы; неоинтимальная гиперплазия; экспериментальная операция; реваскуляризация; артериальная реконструкция; паклитаксел

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Казаков Ю.И., Лукин И.Б.; сбор и обработка материала - Лукин И.Б.; изготовление полупроницаемой мембраны - Белякова М.Б.; проведение экспериментальных операций - Лукин И.Б., Иванова О.В., Соловьев В.А., Лукин В.И.; анестезиологическое обеспечение - Федерякин Д.В.; послеоперационные наблюдение, уход за лабораторными животными - Соловьев В.А., Лукин В.И.; гистологическое исследование материала - Гуськова О.Н.; написание текста - Лукин И.Б.; редактирование - Казаков Ю.И., Иванова О.В.

Для цитирования: Казаков Ю.И., Лукин И.Б., Федерякин Д.В., Иванова О.В., Гуськова О.Н., Белякова М.Б., Соловьев В.А., Лукин В.И. Ингибирование развития гиперплазии интимы в области дистального анастомоза в эксперименте на лабораторных животных. Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2022; 28 (2): 19-26. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2022-28-2-19-26

Введение

Бедренно-подколенный артериальный сегмент - наиболее частая локализация развития атеросклеротического процесса в нижних конечностях [1]. Аутовенозное шунтирование является стандартом реваскуляризации для пациентов с данной патологией [2]. Отдаленные результаты первичной проходимости после открытых операций на периферических артериях с использованием аутовены лучше, чем результаты эндоваскулярных реваскуляризаций [3]. Тем не менее шунтирующие операции имеют ограниченный "срок службы". В различные сроки после операций регистрируются тромбозы шунтов, которые могут приводить к неудовлетворительным результатам [2, 4]. Особенно проблематично этот вопрос выглядит для пациентов, у которых нет пригодной для шунтирования аутовены [5]. В среднем число таких больных достигает 10% [6]. При инфраингвинальном шунтировании синтетическим протезом регистрируются наихудшие результаты в отношении проходимости шунта [7].

Несмотря на очевидные успехи современной сосудистой хирургии, не всегда удается сохранить пациенту конечность. По данным H. Reinecke et al., обобщивших результаты исследования 26 268 добровольцев за 4-летний период, 35-67% пациентов с критической ишемией выполняется ампутация нижней конечности [8].

Одной из основных причин неудовлетворительных результатов в отдаленном послеоперационном периоде является неоинтимальная гиперплазия (НИГ) [2, 4, 9-12]. Именно это лежит в основе инициации тромбоза артериовенозных шунтов у 30-60% пациентов и является универсальной реакцией сосудистой стенки, снижающей эффективность артериальных реконструкций [9]. Тромбозы шунтов в период от 1 мес до 1 года после операции происходят в основном из-за НИГ [2]. Наиболее опасным считается период от 3 до 18 мес, после которого гиперпластический процесс и ремоделирование сосудистой стенки теряют активность [2]. Кроме того, доказано, что НИГ может быть результатом травмы сосуда, например во время манипуляции с аутовеной при заборе для шунта [10]. Неудачи с аутовенозными шунтами - это комплексный патофизиологический процесс, который приводит к частичной или полной окклюзии шунта, в котором воспаление играет центральную роль. Воспалительный процесс поддерживает развитие НИГ в течение 6 мес и более [2]. Повторные сосудистые вмешательства приводят к повреждению сосуда, что активирует каскад воспалительных реакций для клеточного восстановления и ведет к рестенозу [2, 9].

Гладкомышечные клетки (ГМК) находятся в медиальном слое сосуда. После хирургического вмешательства происходит пролиферация и миграция ГМК в интимальный слой, в результате чего сосудистая стенка утолщается, что приводит к сужению просвета сосуда. ГМК в НИГ теряют сократительную способность и приобретают преимущественно секреторную способность [9]. Эти модифицированные ГМК секретируют факторы роста, рецепторы к факторам роста, экстрацеллюлярный матрикс, протеиназы и медиаторы воспаления, которые способствуют развитию НИГ [2, 9].

К факторам риска развития интимальной гиперплазии в артерии относят сахарный диабет, женский пол, системное воспаление, тип артерии, вид хирургического или эндоваскулярного материала, наличие турбулентного кровотока и наследственный фактор [13]. Конфигурация проксимального анастомоза ("конец-в-конец" или "конец-в-бок") не оказывает существенного влияния на проходимость трансплантата. Обычно рестеноз и реокклюзия возникают в области дистального анастомоза [6].

Развитию гиперплазии интимы в анастомозе способствуют 2 фактора [6]:

· турбулентные потоки в анастомозе, способствующие адгезии тромбоцитов на стенке;

· несоответствие эластических свойств 2 соединяемых материалов, как следствие возникновение "напряжения" в зоне анастомоза.

В отношении снижения активности неоинтимальной гиперплазии уже доказана эффективность применения цитостатических препаратов в эндоваскулярной хирургии, где для решения данной проблемы широко используется лекарственное покрытие ими стентов и баллонов. Одним из наиболее распространенных препаратов является паклитаксел.

В проведенных метаанализах, включающих 11 рандомизированных исследований (1609 пациентов) и 44 нерандомизированных (одноцентровых) исследования (8602 пациента), использование баллонов и стентов с лекарственным покрытием показало преимущество над голометаллическими стентами и непокрытыми баллонами в отдаленном периоде при реконструкции инфраингвинальных артериальных сегментов [7, 14].

Несмотря на то что в эндоваскулярной хирургии данные лекарственные препараты широко используются, нет клинически доказанных эффективных методов локального использования лекарственных препаратов в открытой хирургии. Хотя в литературе описаны различные варианты периадвентициального лекарственного воздействия, такие как полимерный гель, обертывания, наночастицы, которые показали свою эффективность в отношении ингибирования НИГ в доклинических исследованиях, ни один из описанных методов не достиг клинического применения [10]. Основными проблемами периадвентициального использования цитостатического препарата являются неоднородность воздействия по длине и окружности сосуда, непродолжительный эффект, локальный и системный токсический эффект [4, 15]. В сосудистой хирургии клинически эффективный метод периадвентициального воздействия лекарственного препарата является практической необходимостью [10].

Мы предположили, что периадвентициальная аппликация цитостатическим препаратом снизит развитие неоинтимы в области дистального анастомоза. Для того чтобы препарат мог проникать только в одном направлении (в стенку сосуда), исключая его токсическое воздействие на окружающие ткани, требуется изолировать данную аппликацию от окружающих тканей, что также увеличит длительность экспозиции препарата. В то же время периадвентициальная аппликация позволит осуществить более равномерное воздействие препарата на "проблемную" зону сосуда.

Цель исследования - изучить периадвентициальное действие паклитаксела на развитие неоинтимальной гиперплазии в области артериального анастомоза в эксперименте на лабораторных животных.

Материал и методы

Проведен анализ результатов 6 экспериментальных операций на магистральных сосудах 3 лабораторных животных (свинья), которым были проведены артериальные реконструкции в условиях вивария ФГБОУ ВО "Тверской ГМУ" Минздрава России в 2019 г. Период наблюдения составил 2 нед. Использовались свиньи породы крупная белая, мужского пола, массой от 90 до 100 кг, физически здоровые.

Перед операцией всем лабораторным животным в качестве антибактериальной профилактики за 30 мин до кожного разреза внутривенно вводили цефазолин 2,0 мг.

Операции выполнялись с применением неингаляционного наркоза гидрохлоридом ксилазина в дозировке 0,2 мл/кг, общая анестезия животных обеспечивалась гидрохлоридом тилетамина в сочетании с гидрохлоридом золезепама в дозировке 10 мг/кг.

Перед пережатием артерий внутривенно вводили 7500 ЕД гепарина (в связи с наличием у свиней выраженной склонности к гиперкоагуляции).

У каждого животного операция производилась одномоментно на обеих задних конечностях. После пересечения поверхностной бедренной артерии (ПБА) формировали артериальный анастомоз проксимального и дистального участков ПБА по типу "конец-в-бок" с использованием нити пролен 8/0 на атравматичной игле. Таким образом, в дистальном участке артерии создавали гемодинамический удар для провоцирования развития неоинтимальной гиперплазии (рис. 1). На левой конечности в области анастомоза периадвентициально накладывали аппликацию с лекарственным пропитыванием, на правой - без лекарственного пропитывания.

Рис. 1. Схема формирования артериального анастомоза

Аппликация проводилась с использованием полупроницаемой мембраны. Мембрана была 2 видов: с лекарственным пропитыванием и без него. Мембрана с лекарственным пропитыванием изготавливалась в стерильных условиях следующим образом: в качестве основы использовалась гемостатическая целлюлозная ткань. Перед операцией у лабораторного животного производился забор 10 мл крови, с помощью центрифуги получали плазму. В плазме растворяли цитостатический препарат паклитаксел.

Затем целлюлозную ткань пропитывали полученным раствором в расчете 3 мкг паклитаксела на 1 мембрану. Одну сторону ткани (мембраны) покрывали медицинским вазелином в качестве изолирующего материала для исключения проникновения лекарственного препарата в окружающие ткани. Мембрана без лекарственного пропитывания изготавливалась аналогичным образом, но без использования цитостатического препарата.

Мембрана помещалась в области сосудистого анастомоза стороной, свободной от вазелина, - к сосудистой стенке.

В послеоперационном периоде всем животным для антитромботической профлактики подкожно вводили эноксапарин натрия 0,1 мл на 10 кг массы тела 2 раза в сутки.

Через 2 нед проводились повторные операции под общей анестезией по забору области реконструкций. Полученные препараты изучались гистологически, при микроскопии срезов использовались гематоксилин-эозин и трихромное окрашивание по Маллори, оценивалась выраженность неоинтимальной гиперплазии.

Результаты

Не было выявлено токсического действия паклитаксела как в области анастомоза, так и системно. Все животные благополучно перенесли обе операции. Инфекционных, системных и каких-либо других осложнений не наблюдалось.

При обзорной микроскопии участков зоны анастомоза зафиксирована морфологическая картина продуктивного воспаления. В средней оболочке и адвентиции артерий наблюдались очаговые скопления клеток воспалительного ряда, представленные многочисленными макрофагами и лимфоцитами, а также эпителиодными и единичными гигантскими многоядерными клетками инородных тел. По периферии гранулем отмечалось разволокнение средней оболочки за счет выраженного интерстициального отека.

Посредством трихромного окрашивания по Маллори были установлены существенные структурные различия в строении сосудистой стенки. Так, в участках реконструкции артерии без применения паклитаксела было выявлено утолщение интимы и средней оболочки за счет диффузного разрастания коллагеновых волокон, что свидетельствовало о формировании выраженного склероза (рис. 2, А). В случае обработки зоны анастомоза паклитакселом в субэндотелиальном слое на границе с медиальной оболочкой зафиксирована густая сеть эластических волокон. Средняя оболочка была представлена чередующимися пучками эластических волокон, гладких мышечных клеток и коллагеновых волокон. Степень выраженности последних увеличивалась от центра к периферии (рис. 2, Б). Такое строение артериальной стенки в зоне анастомоза можно расценить как морфологический эквивалент реституции (полной регенерации).

Рис. 2. Трихромное окрашивание по Маллори: А - стенка артерии в области анастомоза без аппликации паклитаксела, ×200; Б - стенка артерии в области анастомоза с аппликацией паклитаксела, ×100

При изучении состояния интимы отмечено ее утолщение. В препаратах анастомоза, не обработанного лекарственным средством, на отдельных участках обнаружены отсутствие эндотелиальной выстилки, отек и пропитывание фибрином субэндотелиального слоя с дефектами базальной мембраны (рис. 3, А). В других участках наблюдалась очаговая гиперплазия эндотелия с формированием гофрированного рельефа внутренней поверхности (рис. 3, Б). Просвет сосуда обтурирован тромбом, фиксированным к эндотелию (см. рис. 3, Б).

Рис. 3. Морфологические изменения в просвете анастомоза и стенке артерии без аппликации паклитакселом: А - отсутствие эндотелиальной выстилки, отек и пропитывание фибрином субэндотелиального слоя с дефектами базальной мембраны; Б - очаговая гиперплазия эндотелия с формированием гофрированного рельефа внутренней поверхности. Окраска гематоксилином и эозином, ×200

В препаратах после применения паклитаксела участки анастомоза были полностью выстланы неоинтимой. Базальная мембрана четко контурировалась по всему периметру, гиперплазия эндотелия носила очаговый характер без формирования складок, признаки пристеночного тромбоза отсутствовали (рис. 4).

Рис. 4. Морфологические изменения в стенке артерии, обработанной аппликацией паклитакселом. Окраска гематоксилином и эозином, ×100

Сравнение морфологического строения стенки артерий в зоне анастомоза в зависимости от использования цитостатического препарата представлено в таблице.

Морфологическое строение артериальной стенки в зоне анастомоза в зависимости от использования паклитаксела

Обсуждение

По мнению многих авторов, неоинтимальная гиперплазия является основной причиной тромбозов сосудистых шунтов в отдаленном послеоперационном периоде [2, 4, 9-12]. НИГ развивается в результате пролиферации и миграции ГМК в интимальный слой. Триггером является повреждение эндотелия или эндотелиальная дисфункция в результате повреждения сосудистой стенки во время хирургического вмешательства и воспалительного каскада в области повреждения сосуда [9]. Чаще такая проблема развивается в области дистального анастомоза [6].

Для решения проблемы развития НИГ в эндоваскулярной хирургии широко применяются стенты и баллоны с лекарственным покрытием [7, 14]. В то же время для открытой хирургии данная проблема остается открытой. Несмотря на то что многие из предложенных вариантов периадвентициального лекарственного покрытия зон анастомоза, таких как полимерный гель, обертывания и наночастицы, в доклинических исследованиях показали свою эффективность в отношении ингибирования НИГ, ни один из методов не достиг клинического применения [10].

Исследователи столкнулись с рядом ограничений в применении периадвентициального лекарственного покрытия, которые не позволяют широко использовать разработанные методики [4, 15].

В выполненном исследовании в эксперименте на лабораторных животных была применена методика, посредством которой удалось, с одной стороны, ингибировать развитие НИГ в зоне анастомоза, с другой - нивелировать негативное действие лекарственного препарата как на окружающие ткани, так и системно. Данный эффект был достигнут благодаря разработанной нами полупроницаемой мембране, которая обеспечивала проникновение цитостатического препарата в одном направлении - в стенку сосуда. Использование пропитанной целлюлозной губки обеспечило равномерное воздействие препарата на всю зону анастомоза. При использовании разработанного метода предотвращается быстрое вымывание лекарства потоком крови и практически полностью нивелируется его системное токсическое воздействие. На эти преимущества периадвентициального применения цитостатических препаратов указывают и другие авторы [3, 15].

В качестве лекарственного препарата был использован паклитаксел, которому присущи такие свойства, как гидрофобность и способность концентрироваться в интиме. Данный препарат способен оказывать длительный эффект на клетки даже при коротком периоде экспозиции, что было подтверждено в обзоре, объединившем результаты 182 научных работ [3].

В отношении паклитаксела проведено множество рандомизированных контролируемых исследований. Паклитаксел является наиболее изученным препаратом, применяемым в качестве лекарственного покрытия баллонов и стентов для ингибирования развития рестенозов в инфраингвинальных сосудах [1, 3, 16, 17]. В проведенных метаанализах убедительно продемонстрирована клиническая эффективность паклитаксела в профилактике развития рестеноза в артериях нижних конечностей [1, 17-19]. Это обусловило использование паклитаксела в нашем эксперименте в качестве ингибитора пролиферации.

В последние годы появилось много сообщений об отрицательных свойствах паклитаксела, в частности использование лекарственных стентов и баллонов с паклитакселем увеличивает смертность от всех причин в отдаленном периоде (больше после имплантации). Однако конкретная причина отдаленного эффекта использования паклитаксела остается недостаточно изученной и требует дальнейшего исследования [1]. В разработанной и примененной методике использования этого препарата было нивелировано системное действие паклитаксела благодаря применению полупроницаемой мембраны.

Использованная в экспериментальной работе методика аппликации зоны анастомоза цитостатическим препаратом паклитаксел показала положительные результаты в отношении ингибирования развития НИГ. При микроскопическом исследовании зон анастомоза с применением паклитаксела артериальные стенки оказались полностью выстланы неоинтимой, гиперплазия эндотелия носила очаговый характер без формирования складок, тромботические массы полностью отсутствовали. В то же время при микроскопическом анализе артериальной стенки, реконструированной без использования паклитаксела, была зафиксирована морфологическая картина продуктивного воспаления, наблюдалась очаговая гиперплазия эндотелия с формированием гофрированного рельефа внутренней поверхности, а также тромботических масс, фиксированных к эндотелию. Полученные нами результаты сопоставимы с рядом других экспериментов, в которых местное действие цитостатических препаратов на сосудистую стенку препятствовало развитию НИГ [4, 15, 20, 21].

Таким образом, разработанный способ аппликации зоны анастомоза полупроницаемой мембраной с применением паклитаксела показал эффективность и безопасность в эксперименте.

Учитывая, что НИГ является краеугольным камнем сосудистой хирургии, исследования различных способов предотвращения развития НИГ крайне важны и должны быть продолжены [11, 12]. Можно надеяться, что клиническое использование периадвентициального лекарственного воздействия позволит улучшить отдаленные результаты открытых реконструкций магистральных артерий [10].

Заключение

Периадвентициальная аппликация зоны сосудистого анастомоза цитостатическим лекарственным препаратом паклитаксел способствует снижению развития неоинтимальной гиперплазии в зоне анастомоза, что может увеличить длительность проходимости зон сосудистых реконструкций. Кроме того, предложенная методика позволяет избежать токсического эффекта цитостатического препарата на окружающие ткани.

Литература

1. Katsanos K., Spiliopoulos S., Kitrou P., et al. Risk of Death Following Application of Paclitaxel-Coated Balloons and Stents in the Femoropopliteal Artery of the Leg: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of the American Heart Association. 2018; 7 (24): e011245. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.118.011245

2. Baganha F., de Jong A., Jukema J.W., et al. The Role of Immunomodulation in Vein Graft Remodeling and Failure. Journal of Cardiovascular Translational Research. 2021; 14 (1): 100-109. DOI: https://doi.org/10.1007/s12265-020-10001-y

3. Ng V.G., Mena C., Pietras C., Lansky A.J. Local delivery of paclitaxel in the treatment of peripheral arterial disease. European Journal of Clinical Investigation. 2015; 45 (3): 333-345. DOI: https://doi.org/10.1111/eci.12407

4. Rajathurai T., Rizvi S.I., Lin H., et al. Periadventitial Rapamycin-Eluting Microbeads Promote Vein Graft Disease in Long-Term Pig Vein-Into-Artery Interposition Grafts. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2010; 3 (2): 157-165. DOI: https://doi.org/10.1161/CIRCINTERVENTIONS.109.864660

5. Washington K.S., Bashur C.A. Delivery of Antioxidant and Anti-inflammatory Agents for Tissue Engineered Vascular Grafts. Frontiers in Pharmacology. 2017; 8: 659. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00659

6.Покровский А.В., Казаков Ю.И., Лукин И.Б. Критическая ишемия нижних конечностей. Инфраингвинальное поражение: монография. Тверь: Редакционно-издательский центр Тверcкого государственного университета. 2018; 225.

7. Almasri J., Adusumalli J., Asi N., et al. A systematic review and meta-analysis of revascularization outcomes of infrainguinal chronic limb-threatening ischemia. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2019; 58 (1S): S110-S119. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2019.04.013

8. Reinecke H., et al. Peripheral arterial disease and critical limb ischaemia: still poor outcomes and lack of guideline adherence. European Heart Journal. 2015; 36: 932-938. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv006

9. Zain M.A., Jamil R.T., Siddiqui W.J. Neointimal Hyperplasia. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan.

10. Chaudhary M.A., Guo L.W., Shi X., et al. Periadventitial Drug Delivery for the Prevention of Intimal Hyperplasia Following Open Surgery. Journal of Controlled Release. 2016; 233: 174-180. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2016.05.002

11. Cao B.J., Wang X.W., Zhu L., et al. MicroRNA-146a sponge therapy suppresses neointimal formation in rat vein grafts. IUBMB Life. 2019; 71 (1): 125-133. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1946

12. Cao B.J., Zhu L., Wang X.W., et al. MicroRNA-365 promotes the contractile phenotype of venous smooth muscle cells and inhibits neointimal formation in rat vein grafts. IUBMB Life. 2019; 71 (7): 908-916. DOI: https://doi.org/10.1002/iub.2022

13. Braga S.F., Neves J.R., Ferreira J., et al. Neointimal Hyperplasia. Revista portuguesa de cirurgia cardio-toracica e vascular. 2019; 26 (3): 213-217.

14. Katsanos K., Spiliopoulos S., Paraskevopoulos I., et al. Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Paclitaxel-Coated Balloon Angioplasty in the Femoropopliteal Arteries: Role of Paclitaxel Dose and Bioavailability. Journal of Endovascular Therapy. 2016; 23 (2): 356-370. DOI: https://doi.org/10.1177/1526602815626557

15. Anderson J.L., Niedert E.E., Patnaik S.S., et al. Animal Model Dependent Response to Pentagalloyl Glucose in Murine Abdominal Aortic Injury. Journal of Clinical Medicine. 2021; 10 (2): 219. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm10020219

16. Katsanos K., Tepe G., Tsetis D., Fanelli F. Standards of practice for superficial femoral and popliteal artery angioplasty and stenting. CardioVascular and Interventional Radiology. 2014; 37: 592-603. DOI: https://doi.org/10.1007/s00270-014-0876-3

17. Katsanos K., Spiliopoulos S., Karunanithy N., et al. Bayesian network meta-analysis of nitinol stents, covered stents, drug-eluting stents, and drug-coated balloons in the femoropopliteal artery. Journal of Vascular Surgery. 2014; 59: 1123-1133. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jvs.2014.01.041

18. Fusaro M., Cassese S., Ndrepepa G., et al. Paclitaxel-coated balloon or primary bare nitinol stent for revascularization of femoropopliteal artery: a meta-analysis of randomized trials versus uncoated balloon and an adjusted indirect comparison. International Journal of Cardiology. 2013; 168: 4002-4009. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.06.081

19. Kayssi A., Al-Atassi T., Oreopoulos G., et al. Drug-eluting balloon angioplasty versus uncoated balloon angioplasty for peripheral arterial disease of the lower limbs. Cochrane Database. 2016: CD011319. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD011319.pub2

20. Schachner T., Steger C., Heiss S., et al. Paclitaxel treatment reduces neointimal hyperplasia in cultured human saphenous veins. European Journal of Cardiothoracic Surgery. 2007; 32: 906-911. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2007.09.015

21. Semsroth S., Stigler R.G., Bernecker O.Y., et al. Everolimus attenuates neointimal hyperplasia in cultured human saphenous vein grafts. European Journal of Cardiothoracic Surgery. 2009; 35 (3): 515-520. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejcts.2008.11.035

  • Российское Общество ангиологов и сосудистых хирургов
  • ВКонтакте
  • Telegram
Главный редактор
ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
Акчурин Ренат Сулейманович
Доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заместитель генераль­ного директора по хирургии, руководитель отдела сердечно-сосудистой хирургии ФГБУ «НМИЦ кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, президент Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов

Глубокоуважаемые коллеги!
В соответствии с решением президиума Российского общества ангиологов и сосудистых хирургов журналу «Ангиология и сосудистая хирургия» присвоено имя академика А.В. Покровского. Номер регистрации нового наименования:
ПИ № ФС 77 - 85714 от 14.08.2023.


Журналы «ГЭОТАР-Медиа»