Введение
В 2018 г. в России было выполнено 24 793 вмешательства на брахиоцефальных артериях [1]. Стоит отметить, что большинство операций проводится пациентам с симптомными стенозами, имевшими острое нарушение мозгового кровообращения в прошлом. Для определения повреждения вещества головного мозга существует ряд биохимических показателей. Их выявление может иметь большое значение не только для пациентов, у которых ранее наблюдался неврологический дефицит, но и для асимптомных больных в дополнение к основным методам, таким как нейровизуализация, регистрация соматосенсорных потенциалов, оценка неврологического дефицита по различным шкалам. Однако базовые методы зачастую не могут дать предиктивную оценку дальнейшего развития повреждения головного мозга, поэтому необходимо привлечение дополнительных методов, которыми и может являться определение биохимических маркеров повреждения головного мозга.
Цель настоящего обзора - анализ литературы, связанной с биохимическими маркерами повреждения головного мозга, их принадлежностью к вмешательствам на брахиоцефальных артериях, а также возможностью в оценке степени неврологического дефицита в интра- и послеоперационном периоде.
Материал и методы
Был проведен анализ литературы в поисковых системах PubMed, Google Scholar, Science Direct, Scopus, Elibrary на английском и русском языках с использованием ключевых слов: "маркеры повреждения головного мозга", "маркеры повреждения головного мозга при каротидной эндартерэктомии", "повреждения головного мозга при каротидном стентировании", "serum biomarkers of brain injury", "serum biochemical markers after CEA", "serum biochemical markers after CAS", "carotid endarterectomy and brain damage markers".
В обзор были включены исследования, в которых рассматривались биохимические маркеры повреждения головного мозга, их корреляция и возможности при вмешательствах на сонных артериях, а также применение у разных групп пациентов.
Результаты
Маркеры церебрального повреждения давно исследовались у пациентов, перенесших инсульты, транзиторные ишемические атаки (ТИА), а также имевших дисциркуляторные повреждения головного мозга и другие церебральные заболевания [2-6].
Среди маркеров повреждения выделяют следующие.
1. Маркеры, ассоциированные с повреждением клеток нервной ткани: нейрон-специфичная энолаза (NSE), белок S100-b, глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), мальтозосвязывающий белок (MBP), креатинфосфокиназа-ВВ (КФК-ВВ), нейротрофический мозговой фактор (BDNF), Tau протеины.
2. Маркеры, ассоциированные с повреждением сосудистой стенки: фактор фон Виллебранда, клеточный фибронектин, белок клеточной адгезии-1 (VCAM-1).
3. Маркеры, ассоциированные с неспецифическим воспалением: интерлейкины 1,6 (ИЛ-1,6), фактор некроза опухоли альфа, С-реактивный белок, матриксные металлопротеазы и др.
Индикаторами церебрального повреждения с самой высокой специфичностью являются нейрон-специфичная энолаза (NSE), белок S100-b, нейротрофический мозговой фактор (BDNF) в связи с их ассоциацией с нервными клетками головного мозга. Маркеры, связанные с повреждением сосудов или воспалением, следует рассматривать только в совокупности с основными либо нейровизуализацией при отсутствии других причин их повышения в крови. При этом нарушения системы коагуляции крови также играют большую роль, в первую очередь в прогнозировании послеоперационного неврологического дефицита [7].
В данной статье мы рассмотрим наиболее специфичные факторы и их изменение при различных клинических ситуациях. Стоит заметить, что маркеров со 100% специфичностью к повреждению нервной ткани нет, любой из представленных индикаторов может быть выше референсных значений при том или ином состоянии либо заболевании [8].
Синдром церебральной гиперперфузии и послеоперационный когнитивный дефицит
Частота возникновения церебральной гиперперфузии после каротидной эндартерэктомии (КЭЭ) составляет от 0,2 до 18,9% [9]. Надо подчеркнуть, что не любое повышение кровотока по церебральным артериям, возникающее в послеоперационном периоде, можно назвать синдромом церебральной гиперперфузии. Для него характерно отсутствие ишемии нервной ткани и наличие симптомов, ассоциированных с отеком головного мозга, таких как головная боль по типу мигренозной, возможно возникновение очаговой неврологической симптоматики, не связанной с ишемией, эпилептических припадков, временных когнитивных нарушений и даже геморрагических событий [10].
Послеоперационная когнитивная дисфункция встречается в 20-30% случаев после вмешательств на сонных артериях [10]. Ключевыми ее факторами считаются дистальная микроэмболизация, гипоперфузия во время пережатия и гиперперфузия в послеоперационном периоде [11-13].
Исследование биохимических маркеров при церебральной гиперперфузии описано недостаточно часто в связи с тем, что сам феномен не имеет четких стандартизированных диагностических критериев и зачастую требует дорогостоящих методов обследования, таких как компьютерно-томографическая (КТ)-перфузия, позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).
Рассматривая белок S100-b, стоит отметить, что он является маркером повреждения гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) и его повышение наблюдается в момент пережатия сонной артерии и гипоперфузии мозга. Но его уровень при отсутствии повреждения церебральной ткани снижается и приближается к базовому уже спустя нескольких часов после пережатия сонной артерии во время операции. Чего не происходит в обратном случае и его показатель остается на высоком уровне, ассоциируясь с неврологическим дефицитом как с наличием очаговой симптоматики, так и без нее [14, 15].
В противоположность к белку S100-b нейрон-специфичная энолаза (NSE) не реагирует на пережатие сонной артерии, и ее уровень значительно не повышается в крови в этот момент [15, 16]. Однако ряд авторов отмечают, что NSE увеличивается через несколько часов после пережатия сонной артерии и возвращается далее к исходному уровню, если не возникло неврологического дефицита [16]. Другие же не обнаруживают повышения нейрон-специфичной энолазы в послеоперационном периоде относительно базального уровня [15].
Интервенционные вмешательства также связаны с увеличением уровня церебральных маркеров. Значительное повышение уровня белка S-100B при проведении стентирования сонных артерий наблюдается через несколько часов после процедуры с постепенным снижением в течение следующих 2 ч [17-19]. При этом уровень нейрон-специфичной энолазы (NSE) не изменяется. Также при проведении ангиографии не меняются уровни маркеров повреждения [17].
При наличии неврологических осложнений после стентирования сонных артерий (КАС) уровень белка S100b остается на высоком уровне и длительность его персистирования в крови напрямую коррелирует с тяжестью неврологического дефицита [19].
Нет четкого разграничения между синдромом церебральной гиперперфузии и неврологическим дефицитом с очагами ишемии мозга в данных исследованиях, что оставляет открытым вопрос о возможностях использования этих параметров при оценке синдрома гиперперфузии и его разграничения с послеоперационными ишемическими осложнениями.
Нейротрофический мозговой фактор (BDNF) является наименее исследованным белком. M.P. Serra et al. изучали экспрессию BDNF и других факторов при двусторонней окклюзии сонных артерий в течение 30 мин с последующей оценкой реперфузии мозга [20]. Мозговой нейротрофический фактор выступает как протективный белок для нейронов, обеспечивая синаптическую пластичность и функциональную активность мозга. Авторы отмечают уменьшение уровня BDNF вследствие гипоперфузии с дальнейшей реперфузией, что снижает его защитное влияние на нейроны. Также стоит отметить его реципрокные взаимоотношения с тирозинкиназным рецептором В (trkB). При снижении BDNF во время проведения вмешательства на сонных артериях уровень trkB возрастает вследствие того что является лигандом BDNF и, вероятно, участвует в повышении устойчивости церебральной ткани к гипоперфузии/реперфузии, уменьшая повреждение мозга. Сведений по использованию данного белка у пациентов с вмешательствами на сонных артериях нет, но, возможно, он играет большую роль в феномене церебральной гиперперфузии [20]. Также имеются данные, что экспрессия BDNF ассоциирована с поддержанием адекватного уровня церебрального кровотока [21].
Сравнение каротидной эндартерэктомии и стентирования
Проведение открытых и эндоваскулярных вмешательств давно сравнивается по частоте осложнений, летальности и другим показателям. Большинство исследований выполнялось в разное время, зачастую без учета развития техники вмешательств, использования все более новых технических средств, что могло стать причиной разных результатов. Сравнение стентирования сонных артерий (КАС) и каротидной эндартерэктомии (КЭЭ) в свете изменения биохимических маркеров церебрального повреждения представляет большой интерес в связи с тем, что данные маркеры отражают травму нервной ткани и могут быть использованы как критерий безопасности той или иной процедуры.
Данные об изменении концентрации биохимических маркеров повреждения неоднозначны. В ряде исследований проведение КАС было ассоциировано с большим повышением уровня белка S100b [18, 22, 23]. В других же работах указывается отсутствие значимой разницы между КАС и КЭЭ, при этом уровни белков в обоих случаях повышались [24].
Стоит обратить внимание, что КЭЭ ассоциирована с большим повышением уровня нейрон-специфичной энолазы (NSE) в образцах, взятых в первые 48 ч после операции. R.E. Brightwell et al. указывают на увеличение уровня S100b при КАС, ассоциированного, по их мнению, с более высокой частотой дистальной эмболизации по данным транскраниальной допплерографии (ТКД), при этом гипоперфузия при КЭЭ не является решающим фактором, так как у пациентов исходно кровоток в данной зоне был нарушен. КЭЭ же ведет к меньшему повышению S100b за счет установки временного шунта под контролем ТКД, но необходимо отметить, что при этом уровень дистальной эмболизации значимо не изменялся [24].
Изучение уровня дистальной эмболизации с помощью ТКД имеет важное значение при сравнении изменения маркеров церебрального повреждения при КАС и КЭЭ. M. Plessers et al. указывают на более высокий уровень дистальной эмболизации, зарегистрированный при ТКД во время КАС, при этом КЭЭ выполнялась классгемическим способом с использованием временного шунта во всех случаях. Уровень S100b не был значимо выше при КАС, чем при КЭЭ. Кроме того, изменения когнитивного статуса пациента не имели корреляции с уровнем S100b или параметрами ТКД [22].
L. Capoccia et al. также указывают на связь повышения уровней S100b и NSE через 24 ч после КАС с усилением периоперационной микроэмболизации, а не с гипоперфузией [25].
Интраоперационный контроль
Интраоперационный контроль при операциях на сонных артериях является одним из ключевых и основополагающих моментов. Использование эверсионных методик в различных модификациях находит все большее применение в данный момент. Оценки уровня церебрального кровотока, оксигенации головного мозга, показателей электроэнцефалограммы (ЭЭГ) на текущий момент используются как основные методы контроля церебральной перфузии во время операции. Рассматривая же серологические маркеры церебрального повреждения, стоит отметить их достаточно высокую специфичность именно к тканям головного мозга, что потенциально могло бы служить вспомогательным параметром оценки периоперационного повреждения головного мозга.
Применение S100b исследовано наиболее широко относительно других биомаркеров. Известна его роль как маркера повреждения ГЭБ, ассоциированного с гипоперфузией во время операции, что потенциально может быть использовано в периоперационной оценке. В ряде исследований отмечается, что его уровень повышается в интраоперационном периоде [15, 25, 26].
Важно подчеркнуть, что данный биомаркер хоть и может быть использован в интраоперационной оценке, но его определение занимает достаточно большое время и как показатель реального времени его невозможно использовать [27]. Имеются сведения, что уровень данного белка достоверно повышается при пережатии сонной артерии во время операции и определено его пороговое значение, при котором не происходит формирования неврологического дефицита. По данным M. Makovec et al., повышение S100b на 25% базового уровня непременно ведет к послеоперационному неврологическому дефициту, специфичность составляет 75,4%, а чувствительность - 71,4%. При этом авторы указывают пороговый уровень повышения до 22,5% базового уровня, что не несет за собой неврологической опасности. Также обозначено, что уровень белка не коррелировал со снижением уровня церебральной оксигенации. Стоит отметить, что количество исследованных пациентов достаточно мало (n=64), при этом использовалась регионарная анестезия, что может влиять на уровень S100b в крови [27].
Использование нейрон-специфичной энолазы (NSE) как интраоперационного маркера неврологических осложнений не нашло широкого применения в связи с неоднородностью полученных данных и отсроченным повышением его уровня в крови. В ряде исследований не было статистически значимого его увеличения в интраоперационном периоде [15, 25]. Также не выявлено достоверного повышения его при развитии неврологического дефицита в послеоперационном периоде [24, 25].
Необходимо подчеркнуть, что повышение NSE связано с применяемой анестезией. При выполнении операции с использованием комбинированного наркоза уровень данного белка был значительно выше, чем при КЭЭ под регионарной анестезией [16].
Имеются некоторые данные по оценке ингибиторов матриксных металлопротеиназ в оценке интраоперационного неврологического дефицита и потребности во временном шунтировании, но данные требуют дальнейшего исследования [28].
Анализ взаимосвязи морфологии бляшки с ее ассоциацией с уровнем белка S100-β выявил, что эхо-негативные и преимущественно эхо-негативные бляшки (вероятнее ассоциированные с нестабильностью) были сильно связаны с высокими уровнями в крови белка S100-β. Также отмечается, что если значения ипсилатеральной и контралатеральной оксиметрии снижаются менее 60% во время пережатия сонной артерии, то уровень S100-β значительно возрастает. С другой стороны, уровни S100-β не были такими высокими при низких значениях ипсилатеральной и нормальной контралатеральной оксиметрии [23].
Влияние использования временного шунта при каротидной эндартерэктомии
Данных об использовании временного шунта немного, однако все они неоднозначны. D. Palombo et al. указывают на отсутствие изменений со стороны биохимических маркеров при выполнении КЭЭ как с временным шунтом, так и без него. Пациенты имели одинаковые сывороточные концентрации белка S100, NSE, до пережатия сонной артерии и после, а также аналогичные результаты нейропсихологических тестов (шкала MMSE, стандартное неврологическое обследование) в послеоперационном периоде [29].
M. Dragas et al. представляют противоположные данные. В их исследование были включены пациенты без послеоперационного неврологического дефицита по итогам стандартного обследования и КТ головного мозга. Уровень S100b и NSE оценивался до пережатия сонной артерии, после пережатия и через 24 ч. Исходно уровень NSE у пациентов с симптомными стенозами выше, чем у асимптомных пациентов, что, вероятно, связано с хроническим повреждением нейронов и микроэмболизацией. Однако у пациентов, которые при проведении КЭЭ не подвергались временному шунтированию, уровень NSE был значимо выше, чем у пациентов с временным шунтом. Авторы объясняют это тем, что пациенты с ранее существовавшей травмой головного мозга особенно подвержены метаболическим и окислительным изменениям, вызванным относительной ишемией мозга и последующей реперфузией. Стоит отметить, что у асимптомных пациентов, которым проводилось временное шунтирование, уровень NSE значительно снижался к первым суткам по сравнению с пациентами без временного шунта, у которых значимых изменений белка выявлено не было. Уровень белка S100b значительных изменений при различных стратегиях во время операции и в послеоперационном периоде не имел. Авторы указывают NSE как более специфичный маркер повреждения головного мозга в данной клинической ситуации [30].
Заключение
Биохимические маркеры церебрального повреждения при оперативных вмешательствах на сонных артериях играют важную роль при оценке когнитивного дефицита, интраоперационном контроле, прогнозе послеоперационных неврологических нарушений, служат потенциальным индикатором сравнения различных оперативных вмешательств, но их место в клинической медицине до сих пор не ясно. Их использование возможно как в качестве предикторов послеоперационных неврологических нарушений, маркеров интраоперационного срыва адаптации, дополнительно к основным методам оценки неврологического статуса пациента. Но рутинное их применение требует дальнейшей оценки и определения ситуаций для их применения.
Литература/References
1. Покровский А.В., Головюк А.Л. Состояние сосудистой хирургии в России в 2018 году. М. 2019; 49. [Pokrovsky AV, Golovyk AL. The state of vascular surgery in Russia in 2018. M. 2019; 49. (In Russ.)]
2. Wang KKW, Zhang Z, Kobeissy FH. Biomarkers of brain injury and neurological disorders (1st ed.). Boca Raton: CRC Press. 2004; 650. doi: 10.1201/b17644
3. Korfias S, Papadimitriou A, Stranjalis G, et al. Serum biochemical markers of brain injury. Mini Rev Med Chem. 2009; 9 (2): 227-234. doi: 10.2174/138955709787315994
4. Persson L, Hårdemark HG, Gustafsson J, et al. S-100 protein and neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid and serum: markers of cell damage in human central nervous system. Stroke. 1987; 18 (5): 911-918. doi: 10.1161/01.str.18.5.911
5. Missler U, Wiesmann M, Friedrich C, Kaps M. S-100 protein and neuron-specific enolase concentrations in blood as indicators of infarction volume and prognosis in acute ischemic stroke. Stroke. 1997; 28 (10): 1956-1960. doi: 10.1161/01.str.28.10.1956
6. Barone FC, Clark RK, Price WJ, et al. Neuron-specific enolase increases in cerebral and systemic circulation following focal ischemia. Brain Res. 1993; 623 (1): 77-82. doi: 10.1016/0006-8993(93)90012-c
7. Бабаян Г.Б., Зорин Р.А., Пшенников А.С. и др. Предикторы неврологического дефицита при гемодинамически значимых стенозах сонных и позвоночных артерий. Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2019; 7 (4): 533-540. [Babayan GB, Zorin RA, Pshennikov AS, et al. Predictors of neurological deficits in patients with hemodynamically significant stenosis. Nauka molodykh (Eruditio Juvenium). 2019; 7 (4): 533-540. (In Russ.)] doi: 10.23888/HMJ201974533-540
8. Malcolm W, Schofield E. Biomarkers for brain disorders. Therapy. 2010; 7 (4): 321-336.
9. Adhiyaman V, Alexander S. Cerebral hyperperfusion syndrome following carotid endarterectomy. J Association Physicians. 2007; 100 (4): 239-244. doi: 10.1093/qjmed/hcm009
10. Крайник В.М., Козлов С.П. Острые реперфузионные повреждения центральной нервной системы при операциях на внутренних сонных артериях. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2011; 8 (2): 49-57. [Kraynik VM, Kozlov SP. Acute reperfusion injuries of the central nervous system during operations on the internal carotid arteries. Bulletin of anesthesiology and resuscitation. 2011; 8 (2): 49-57. (In Russ.)]
11. Heyer EJ, Sharma R, Rampersad A, et al. A controlled prospective study of neuropsychological dysfunction following carotid endarterectomy. Arch Neurol. 2002; 59 (2): 217-222.
12. Lloyd AJ, Smith JL, Loftus IM, et al. Vascular Surgical Society of Great Britain and Ireland: impact of spontaneous embolization on cognitive function. Br J Surg. 1999; 86: 691.
13. Ogasawara K, Yamadate K, Kobayashi M, et al. Postoperative cerebral hyperperfusion associated with impaired cognitive function in patients undergoing carotid endarterectomy. J Neurosurg. 2005; 102 (1): 38-44. doi: 10.3171/jns.2005.102.1.0038
14. Mussack T, Biberthaler P, Geisenberger T, et al. Assessment of early brain damage in carotid endarterectomy: evaluation of S-100B serum levels and somatosensory evoked potentials in a pilot study. World J Surg. 2002; 26 (10): 1251-1255. doi: 10.1007/s00268-002-6547-6
15. Falkensammer J, Oldenburg WA, Hendrzak AJ, et al. Evaluation of subclinical cerebral injury and neuropsychologic function in patients undergoing carotid endarterectomy. Ann Vasc Surg. 2008; 22 (4): 497-504. doi: 10.1016/j.avsg.2008.01.013
16. Wijeyaratne SM, Collins MA, Barth JH, Gough MJ. Jugular venous neurone specific enolase (NSE) increases following carotid endarterectomy under general, but not local, anaesthesia. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009; 38 (3): 262-266. doi: 10.1016/j.ejvs.2009.05.011
17. Mattusch C, Diederich KW, Schmidt A, et al. Effect of carotid artery stenting on the release of S-100B and neurone-specific enolase. Angiology. 2011; 62 (5): 376-380. doi: 10.1177/0003319710387920
18. Mussack T, Hauser C, Klauss V, et al. Serum S-100B protein levels during and after successful carotid artery stenting or carotid endarterectomy. J Endovasc Ther. 2006; 13 (1): 39-46. doi: 10.1583/05-1656.1
19. Scarcello E, Morrone F, Piro P, et al. Protein S-100B as biochemical marker of brain ischemic damage after treatment of carotid stenosis. Ann Vasc Surg. 2011; 25 (7): 975-978. doi: 10.1016/j.avsg.2011.03.007
20. Serra MP, Boi M, Poddighe L, et al. Resveratrol Regulates BDNF, trkB, PSA-NCAM, and Arc Expression in the Rat Cerebral Cortex after Bilateral Common Carotid Artery Occlusion and Reperfusion. Nutrients. 2019; 11 (5): 1000. doi: 10.3390/nu11051000
21. Wiciński M, Malinowski B, Węclewicz MM, et al. Resveratrol Increases Serum BDNF Concentrations and Reduces Vascular Smooth Muscle Cells Contractility via a NOS-3-Independent Mechanism. Biomed Res Int. 2017; 2017: 9202954. doi: 10.1155/2017/9202954
22. Plessers M, Van Herzeele I, Hemelsoet D, et al. Perioperative Embolization Load and S-100β Do Not Predict Cognitive Outcome after Carotid Revascularization. Ann Vasc Surg. 2016; 36: 175-181. doi: 10.1016/j.avsg.2016.02.044
23. Alserr AH, Elwan H, Antonopoulos CN, et al. Using serum s100-β protein as a biomarker for comparing silent brain injury in carotid endarterectomy and carotid artery stenting. Int Angiol. 2019; 38 (2): 136-142. doi: 10.23736/S0392-9590.19.04079-3
24. Brightwell RE, Sherwood RA, Athanasiou T, et al. The neurological morbidity of carotid revascularisation: using markers of cellular brain injury to compare CEA and CAS. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 34 (5): 552-560. doi: 10.1016/j.ejvs.2007.06.016
25. Capoccia L, Speziale F, Gazzetti M, et al. Comparative study on carotid revascularization (endarterectomy vs stenting) using markers of cellular brain injury, neuropsychometric tests, and diffusion-weighted magnetic resonance imaging. J Vasc Surg. 2010; 51 (3): 584-592. doi: 10.1016/j.jvs.2009.10.079
26. Sahlein DH, Heyer EJ, Rampersad A, et al. Failure of intraoperative jugular bulb S-100B and neuron-specific enolase sampling to predict cognitive injury after carotid endarterectomy. Neurosurgery. 2003; 53 (6): 1243-1250. doi: 10.1227/01.neu.0000093493.16850.11
27. Makovec M, Kerin K, Skitek M, et al. Association of biomarker S100B and cerebral oximetry with neurological changes during carotid endarterectomy performed in awake patients. Vasa. 2020; 49 (4): 285-293. doi: 10.1024/0301-1526/a000861
28. Nagy B, Woth G, Mérei Á, et al. Perioperative time course of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), its tissue inhibitor TIMP-1 & S100B protein in carotid surgery. Indian J Med Res. 2016; 143 (2): 220-226. doi: 10.4103/0971-5916.180212
29. Palombo D, Lucertini G, Mambrini S, et al. Subtle cerebral damage after shunting vs non shunting during carotid endarterectomy. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007; 34 (5): 546-551. doi: 10.1016/j.ejvs.2007.05.028
30. Dragas M, Koncar I, Opacic D, et al. Fluctuations of serum neuron specific enolase and protein S-100B concentrations in relation to the use of shunt during carotid endarterectomy. PLoS One. 2015; 10 (4): 124067. doi: 10.1371/journal.pone.0124067