Препарат Унифузол® у больных с перемежающейся хромотой (клиническое исследование)

• Савина Л.В.
• Коваленко А.Л.
• Петров А.Ю.
• Лукьянчиков В.В.

Резюме

Представлены результаты мультицентрового двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования безопасности и эффективности препарата Унифузол^® (аргинина натрия сукцинат, 1,4% раствор для инфузий) у больных в возрасте от 40 до 65 лет с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIА стадии по классификации А.В. Покровского.

Цель - изучить эффективность и безопасность применения препарата Унифузол^® в дозе 500 мл в сутки в течение 1 курса длительностью 10 дней и в течение 2 курсов по 10 дней с интервалом между ними в 14 дней.

Материал и методы. В исследование были рандомизированы 460 пациентов в соотношении 1:1:1:1 в каждую группу лечения. Первичные параметры эффективности: абсолютный (в метрах) и относительный прирост (%) при проведении тредмил-теста дистанции безболевой ходьбы и максимально проходимой дистанции по сравнению с исходным уровнем (средняя оценка по данным 2 тредмил-тестов, выполненных при первичной оценке больного).

Результаты и обсуждение. После 10-дневного курса терапии при сравнительном межгрупповом анализе наиболее выраженное различие выявлено по показателю "максимально проходимая дистанция", который в среднем составлял 25 м (95% ДИ, p=0,036) через 30 дней после завершения курса лечения.

После 20-дневного курса терапии выявлено различие по показателю "безболевая дистанция", который составил 23 м сразу после завершения 2-го курса терапии и 29 м - через 30 дней после завершения терапии (p=0,039 и p=0,01 соответственно).

При анализе значимости межгрупповых различий для каждой переменной эффективности изменение показателя "безболевая дистанция" составило 10 м (4%) сразу по завершении курса и 17,8 м (8,3%) через 30 дней после завершения терапии, показателя "максимально проходимая дистанция" в абсолютном выражении составило 13 и 22 м, в относительном - 4 и 7,6% соответственно.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют об эффективности инфузионной терапии препаратом Унифузол^® у больных с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей IIА стадии при курсовом применении в течение как 10, так и 20 дней (10 и 20 инфузий соответственно).

Финансирование. Спонсор исследования - ООО "НТФФ “ПОЛИСАН”", Россия.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Коваленко А.Л.; сбор и обработка материала - Лукьянчиков В.В.; статистическая обработка - Савина Л.В.; написание текста - Савина Л.В.; редактирование - Петров А.Ю.

Для цитирования: Савина Л.В., Коваленко А.Л., Петров А.Ю., Лукьянчиков В.В. Препарат Унифузол^® у больных с перемежающейся хромотой (клиническое исследование). Ангиология и сосудистая хирургия. Журнал имени академика А.В. Покровского. 2024; 30 (2): 22-32. DOI: https://doi.org/10.33029/1027-6661-2024-30-2-22-32

Ключевые слова: облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей; Унифузол; перемежающаяся хромота; аргинина натрия сукцинат; инфузионная терапия; безболевая дистанция; максимально проходимая дистанция

Введение

Социальная значимость проблемы лечения больных с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей определяется не только распространенностью данной патологии, но и значительным количеством среди этих пациентов людей трудоспособного возраста и их инвалидизацией [1, 2].

Своевременная и эффективная терапия пациентов с облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей (ОАСНК) остается актуальной и не до конца решенной проблемой. Продолжаются поиск и разработка консервативных и хирургических методов лечения данной патологии.

Эндотелиальная дисфункция - значимый фактор прогрессирования этого заболевания. Поэтому препараты, обладающие эндотелиопротекторным действием, активно изучаются как необходимый компонент терапии данных больных [3, 4].

Экспериментально на модели образования капилляроподобных структур было показано, что в нормальных физиологических условиях препарат Унифузол^® не оказывает влияния на ангиогенную активность эндотелиоцитов. Однако при моделировании эндотелиальной дисфункции было выявлено положительное влияние препарата Унифузол^® в концентрации 100 и 200 мкл/мл питательной среды на морфологическое состояние клеток по сравнению с контролем.

При исследовании наблюдали тенденцию формирования клеточных колоний в нижних слоях геля и слияния таких колоний в более крупные клеточные пласты. Этот результат позволил говорить об эндотелиопротекторном действии препарата Унифузол^®, его положительном влиянии на жизнеспособность эндотелиоцитов при патологическом состоянии [5].

На воспроизведенных моделях острой массивной кровопотери, ишемии-реперфузии тонкой кишки, доксорубициновой полиорганной недостаточности, критической ишемии нижних конечностей, модели эндотелиальной дисфункции, вызванной введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME), экспериментального инфаркта миокарда, гипоксического поражения изолированного сердца у лабораторных крыс и дозированного надклапанного стеноза аорты кроликов инфузионная терапия препаратом Унифузол^® была сопряжена с выраженным эндотелиопротективным эффектом, уменьшением интенсивности апоптоза эндотелиоцитов и усилением их функциональной активности.

Было показано, что основной терапевтический эффект препарата Унифузол^® достигается за счет воздействия на тонус периферических сосудов. Введение препарата приводило к улучшению микроциркуляции за счет активации продукции монооксида азота, стимулировало капиллярный кровоток. Это выражалось в кардиопротективном, противоишемическом, умеренном диуретическом и антиагрегантном эффектах [6-10].

Результаты экспериментальных доклинических фармакологических исследований и данные литературы позволяют предположить, что препарат Унифузол^® (раствор для инфузий 1,4%, производство ООО "НТФФ “ПОЛИСАН”", Россия) будет полезен при состояниях, сопровождающихся нарушением периферического кровообращения (в том числе при отравлениях, политравме, шоке, полиорганной недостаточности, синдроме длительного сдавления, диабетической ангиопатии, атеросклеротическом поражении кровеносных сосудов, трофических нарушениях тканей).

Ожидается, что у пациентов с ОАСНК курсовое применение инфузионной терапии препаратом Унифузол^® (раствор для инфузий 1,4%, производство ООО "НТФФ “ПОЛИСАН”", Россия) будет оказывать значимый положительный эффект.

Результаты клинического исследования I фазы по протоколу "Открытое, рандомизированное исследование по оценке безопасности и переносимости препарата Унифузол^® (раствор для инфузий 1,4%, производство ООО "НТФФ “ПОЛИСАН”", Россия) при разной скорости введения здоровым добровольцам и изучении фармакокинетических параметров. I фаза" доказали безопасность и хорошую переносимость препарата при разных скорости введения и режимах дозирования у здоровых добровольцев, что позволило рекомендовать продолжить клиническое исследование препарата Унифузол^® (раствор для инфузий 1,4%, производство ООО "НТФФ “ПОЛИСАН”", Россия) [11].

Представляем исследование II фазы.

Цель - оценить эффективность препарата Унифузол^® по параметрам "изменение дистанции безболевой ходьбы" и "изменение максимальной проходимой дистанции", показателям лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) и опросника WIQ (Шкала нарушений ходьбы Walking Impairment Questionnaire) при применении у больных с ОАСНК IIА стадии.

Материал и методы

Исследование проведено как многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое. Оценивали безопасность и эффективность препарата Унифузол^® у пациентов с ОАСНК IIА стадии по классификации А.В. Покровского.

Исследование проводилось в соответствии с требованиями Правил проведения клинических исследований лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденных решением Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 79, Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", документом "Руководство по экспертизе лекарственных средств (Москва, 2014)".

В исследование было включено 25 исследовательских центров. После подписания формы информированного согласия и проведения скрининга в исследование рандомизированы 460 пациентов, полностью отвечающих критериям включения/невключения. Набор пациентов в клинические центры проходил на конкурентной основе. Терапия проводилась в 2 режимах, отличающихся длительностью курса лечения. Препарат вводили внутривенно в течение 10 дней, и в ходе 2 курсов инфузионной терапии по 10 дней (10 инфузий) с перерывом между курсами 14 дней. Таким образом, в итоге рандомизации все пациенты были случайным образом равномерно распределены в указанные 4 группы лечения.

В исследование включали пациентов с ОАСНК (код по МКБ-10: I70.2). Диагноз осложнения: хроническая ишемия нижних конечностей, IIА стадия ишемии, согласно классификации А.В. Покровского. Выбор контингента пациентов обусловлен требованиями Правил проведения клинических исследований лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, утвержденных решением Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 79, Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств", документом "Руководство по экспертизе лекарственных средств (Москва, 2014)".

Графическая схема дизайна исследования приведена на рис. 1.

Исследуемый препарат Унифузол^® раствор для инфузий 1,4%, 500 мл (ООО "НТФФ “ПОЛИСАН”", Россия) содержит активный компонент аргинина натрия сукцинат - 14,0 г, полученный по следующей прописи: янтарная кислота - 5,28 г, L-аргинин (аргинин) - 7,80 г; вспомогательные вещества: натрия хлорид - 6,00 г, калия хлорид - 0,300 г, магния хлорид гексагидрат (в пересчете на безводный) - 0,120 г, натрия гидроксид - 1,788 г, вода для инъекций - до 1,0 л. Унифузол^® - сбалансированный нормоосмолярный инфузионный раствор, обладающий эндотелиопротективным действием. В качестве плацебо в контрольных группах применялся 0,9% раствор натрия хлорида.

С учетом данных доклинических и клинических исследований была запланирована оценка эффективности и переносимости дозы 500 мл препарата Унифузол^® 1,4%. Препарат вводился со скоростью 4,5 мл в минуту. Введение осуществлялось через периферический венозный катетер с помощью гравитационной системы для инфузии либо через инфузомат. Терапия проводилась в двух режимах, отличающихся длительностью курса лечения: внутривенно в течение 10 дней и в ходе 2 курсов инфузионной терапии по 10 дней (10 инфузий) с перерывом между курсами 14 дней. Период наблюдения составил 30 дней для всех пациентов.

Всем пациентам в качестве поддерживающей терапии назначался Аспирин^® Кардио в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение всего периода исследования. Разрешалось также применение статинов (если их прием в стабильной дозе продолжался не менее 3 мес до начала периода скрининга). В течение исследования был запрещен прием препаратов, содержащих янтарную кислоту, или L-аргинин, или яблочную, или фумаровую кислоту; препаратов, содержащих нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины; антикоагулянтов; гормональных препаратов, неспецифических противовоспалительных препаратов; диуретиков и инфузии любых других препаратов.

Первичные параметры эффективности

1. Абсолютный (в метрах, м) и относительный прирост (%) проходимого расстояния при проведении тредмил-теста (дистанция безболевой ходьбы и максимально проходимой дистанции) на следующий день после завершения терапии (визит ВОЭТ при режиме терапии 1 и визит ВОЭТ 2 при режиме терапии 2 по сравнению с исходным уровнем). В качестве исходного уровня принималась средняя оценка по данным 2 тредмил-тестов, выполненных до начала терапии препаратом.

2. Среднее изменение суммы баллов по опроснику WIQ после завершения терапии (визит ВОЭТ при режиме терапии 1 и визит ВОЭТ 2 при режиме терапии 2 по сравнению с исходным уровнем).

Вторичные параметры эффективности

1. Относительный (%) и абсолютный (м) прирост проходимого расстояния при проведении тредмил-теста (дистанция безболевой ходьбы и максимально проходимой дистанции) через 30 дней после завершения терапии (визит завершения исследования, ВЗИ) по сравнению с исходным уровнем.

2. Среднее изменение показателя лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) через 30 дней после завершения терапии (визит ВЗИ) по сравнению с исходным уровнем.

3. Среднее изменение суммы баллов по опроснику WIQ через 30 дней после завершения терапии (визит ВЗИ) по сравнению с исходным уровнем.

Для оценки безопасности использовались следующие методы:

оценка показателей жизненно важных функций;

физикальный осмотр;

лабораторное обследование:

- клинический анализ крови: гемоглобин; гематокрит; эритроциты; лейкоциты; лейкоцитарная формула (палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, базофилы, эозинофилы); тромбоциты; СОЭ;

- биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, ЛДГ, общий билирубин, глюкоза, калий, натрий, креатинин, мочевина, мочевая кислота, общий холестерин, триглицериды, липопротеиды ВП и НП;

- общий анализ мочи: цвет, прозрачность, pН, удельный вес, белок, глюкоза, лейкоциты, эритроциты, соли;

электрокардиография;

оценка нежелательных явлений (НЯ).

Статистические методы

Для каждой группы пациентов проведен однофакторный дисперсионный анализ переменных эффективности с визитом в качестве фактора и поправкой на множественность сравнения при выполнении постфакторного сравнения средних значений между визитами по методу Тьюки-Крамера. Подход к анализу результатов тредмил-теста следующий.

1) Абсолютный прирост - разность между оцениваемым визитом и скринингом (для тредмила за исходное значение принималось среднее арифметическое двух измерений) с округлением до 2 знаков. Отрицательные значения - уменьшение показателей, положительные - увеличение.

2) Относительный прирост (абсолютный прирост/результат на исходном визите) ×100, с округлением до 2 знаков, то есть отрицательный прирост (уменьшение показателя) имеет отрицательное значение, отсутствие изменения = 0, при увеличении показателя на V2 относительный прирост составит 100, а показатель увеличился на 100%.

Группы лечения при оценке "до начала терапии" достоверно не различались по показателям "безболевая дистанция" и "максимально проходимая дистанция". Для каждой группы приема препарата проведен однофакторный дисперсионный анализ переменных эффективности с визитом в качестве фактора и поправкой на множественность сравнения при выполнении постфакторного сравнения средних значений между визитами по методу Тьюки-Крамера. Сводные результаты представлены в табл. 1 и на рис. 2-5.

Результаты

При сравнительном межгрупповом анализе относительно исходных значений переменных у пациентов, получавших 10-дневный курс терапии, выявлено значимое влияние фактора "группа" на общую вариабельность переменных "безболевая дистанция" и "максимально проходимая дистанция". Наиболее выраженное различие между группами выявлено после завершения исследования при сравнении переменной "максимально проходимая дистанция", которое в среднем составило 25 м (95% ДИ от 9 до 59 м) при значении p=0,036 (без применения поправки на множественность сравнений).

При анализе относительно исходных переменных при 20-дневной терапии выявлено различие в переменной "безболевая дистанция", составившее 23 (10-57) м на визите ВОЭТ2 и 29 (5-63) м на визите завершения исследования. Значения p составили 0,039 и 0,01 соответственно (без учета поправки на множественность сравнений).

По результатам анализа после 10-дневной терапии (группы А и Б) достоверных различий не выявлено. В качестве тенденции к различиям можно указать переменные:

· различия показателя "безболевая дистанция", составившие 10 м (4%) в пользу препарата Унифузол^® на визите ВОЭТ1 и 17,8 м (8,3%) - на визите ВЗИ;

· различия показателя "максимально проходимая дистанция" - преимущество Унифузола^® над плацебо в абсолютном выражении составило 13 м на ВОЭТ1 и 22 м на визите ВЗИ, а в относительном - 4 и 7,6% соответственно.

По результатам анализа после 20-дневной терапии (группы В и Г) отмечались следующие тенденции.

При оценке показателя "безболевая дистанция" наиболее выраженное различие между группами выявлено на ВЗИ, которое составило 20 (11-52) м в абсолютном выражении или 15,7% (8,8-40%) в относительном.

Анализ ЛПИ проводили следующим образом: на основании данных скрининга выбирали меньшее значение (левая или правая нога). Так, если ЛПИ на левой ноге при первичном осмотре был ниже, чем на правой, то для анализа выбирали результаты всех последующих измерений левой ноги, и наоборот; если результаты на скрининге по обеим ногам были одинаковые, далее для анализа выбирали средние значение для обеих ног.

Изменения ЛПИ представлены на рис. 6 и 7. Для каждой группы приема препарата проведен однофакторный дисперсионный анализ переменных показателя ЛПИ с поправкой на множественность сравнения при выполнении постфакторного сравнения средних значений между визитами по методу Тьюки-Крамера. При сравнительном межгрупповом анализе показателей ЛПИ относительно исходных значений переменных у пациентов, получавших оба режима терапии, отмечено некоторое увеличение показателей, но не было выявлено статистически значимых отличий результатов в группах активной терапии относительно плацебо.

В опроснике WIQ оцениваются интенсивность боли в нижних конечностях, расстояние и скорость безболевой ходьбы, а также учитывается способность подниматься без боли по лестнице. Использовался адаптированный вариант опросника, где величины, плохо понятные для российского больного (футы, мили, кварталы), были заменены на эквиваленты, принятые в Российской Федерации (метры, километры и т. п.).

Расчет данных производился путем умножения балла по каждому пункту на соответствующий коэффициент с последующим суммированием. Суммарный средний балл по всем шкалам вычислялся путем суммирования средних значений шкал и последующим делением на их количество. Результаты представлены в табл. 2.

Случаев смерти пациентов не было. Всего в исследовании было зарегистрировано 281 нежелательное явление (НЯ) у 162 (35,2%) пациентов, из которых 2 были расценены как "серьезные". Спектр НЯ представлен в табл. 3.

Большая часть НЯ была расценена как не связанная с введением препарата.

245 НЯ были расценены как "легкие", 32 - как "среднетяжелые" и 4 как "тяжелые".

Связь с исследуемым препаратом была оценена как определенная для 54 НЯ, как возможная - для 16, как вероятная - для 42, как сомнительная - для 22. Остальные НЯ были расценены как не связанные с введением препарата.

У большинства пациентов НЯ (n=210) не предполагали каких-либо лечебных мероприятий. У 4 пациентов НЯ явились причиной исключения их из исследования. В целом переносимость исследуемого препарата была расценена как удовлетворительная.

Обсуждение

Результаты исследования убедительно свидетельствуют, что препарат Унифузол^® оказывает положительное влияние на функциональное состояние нижних конечностей. Данный вывод сделан на основании установленного достоверного увеличения дистанции как максимально проходимой, так и безболевой ходьбы.

Показатель проходимой дистанции, определяемой при проведении тредмил-тестирования (ТМТ), традиционно считается одним из наиболее надежных критериев оценки функционального состояния нижних конечностей у больных с хроническими облитерирующими заболеваниями сосудов [12]. В данном исследовании динамика изменения этого показателя в группах достигла статистической достоверности со значениями р=0,036 и р=00,01 при средних значениях его прироста 25 и 29 м соответственно.

Существует мнение, что, являясь "золотым стандартом" оценки эффективности лечения у больных с хроническими облитерирующими заболеваниями сосудов, метод тредмил-тестирования имеет ограничения. Помимо того что методика связана с серьезными временны́ми затратами, считается, что тредмил-тестирование недостаточно адекватно отражает функциональное состояние сосудов нижних конечностей применительно к повседневной активности пациентов. Поэтому в качестве альтернативы разработан опросник WIQ, посредством которого было бы возможно осуществлять субъективную оценку наличия улучшений в двигательной активности пациентов с перемежающейся хромотой. Полученные данные однозначно с высокой степенью достоверности указывают на наличие положительных изменений в состоянии пациентов, принявших участие в исследовании уже 1 их оценке: скрининг - ВОЭТ1: -377,75 (-601,33- -154,18); p=0,0002, с сохранением и усилением положительной динамики до их оценки при завершении исследования: скрининг - ВЗИ: -523,14 (-750,22- -296,07); p=0.

Это, с нашей точки зрения, является дополнительным подтверждением эффективности препарата Унифузол^® при лечении больных с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей.

В соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике и лечению больных с заболеваниями артерий нижних конечностей, активно используемый в Российской Федерации ингибитор фосфодиэстеразы 3-го типа пентоксифиллин, по данным 13 исследований, может способствовать увеличению максимальной дистанции ходьбы до 59% по сравнению с группой плацебо [13]. Метаанализ, выполненный S. Hood, в который было включено 11 исследований, свидетельствует о среднем увеличении дистанции безболевой ходьбы на 29 м (95% ДИ 14,3-36,5 м) [14]. На этом основании можно предположить наличие у препарата Унифузол^® выраженного терапевтического эффекта в отношении данного заболевания.

Результаты клинических исследований препарата цилостазол не использовались для сравнительного анализа, поскольку в опубликованных исследованиях препарат применялся в рамках значительно более продолжительных курсов лечения: 24 нед и более. В связи с этим полученные данные об эффективности препарата не могут быть корректно экстраполированы на данные об эффективности препарата Унифузол^®.

Сопоставимый уровень эффективности препарата Унифузол^® с препаратом пентоксифиллин может указывать на наличие у препарата исследования потенциала использования в отношении профилактики и лечения больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей на стадии перемежающейся хромоты или более поздних стадиях заболевания, но для этого необходимо продолжение клинических исследований препарата Унифузол^®.

Ограничения исследования

В данном исследовании не предусматривалась группа сравнения эффективности проводимой терапии в связи с тем, что речь шла об исследовании II фазы, основной целью которого было установление оптимальной дозы или режима дозирования препарата Унифузол^®, а также оценка эффективности и переносимости препарата относительно плацебо. Эффективность определялась на основе межгруппового анализа с использованием различных режимов введения препарата по результатам оценки относительного (%) и абсолютного (м) прироста проходимого расстояния при проведении тредмил-теста (дистанция безболевой ходьбы и максимально проходимой дистанции). В связи с отсутствием группы активного терапевтического контроля на сегодняшний день представляется затруднительным обоснование места препарата исследования в ряду лекарственных средств, применяемых для лечения больных с облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей. Тем не менее сопоставление полученных результатов с данными клинических исследований, опубликованных в литературе, позволяет предполагать наличие у препарата терапевтической активности и рекомендовать дальнейшее изучение препарата Унифузол^® в рамках III фазы клинических исследований.

Заключение

Получены данные, свидетельствующие об эффективности инфузионной терапии препаратом Унифузол^® у больных с ОАСНК IIА стадии при курсовом применении в течение как 10, так и 20 дней (10 и 20 инфузий соответственно).

Литература

1. Степанов Ю.М., Кононов И.Н., Журбина А.И., Филиппова А.Ю. Аргинин в медицинской практике. Журнал АМН України. 2004; 10 (1): 340-352.

2. Böger R.H. The pharmacodynamics of L-arginine. Journal of Nutrition. 2007; 137 (6 Suppl 2): 1650S-1655S. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/137.6.1650S

3. Котельников Г. П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно-обоснованная медицинская практика. Самара: СамГМУ. 2000; 116.

4. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Чобанян А.А., Никифорова Л.В. Функциональное состояние эндотелия при различных типах течения атеросклероза артерий нижних конечностей. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2021; 14 (2): 189-194. https://doi.org/10.17116/kardio202114021189

5. Васильев А.Г., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Оценка специфической фармакологической активности препарата Унифузол на модели эндотелиальной дисфункции, индуцированной введением N-нитро-L-аргинин метилового эфира. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2016; 79 (11): 11-14.

6. Хотин М.Г., Александрова О.И., Хорольская Ю.И. и др. Действие лекарственного препарата "Унифузол" на основные функциональные свойства эндотелиоцитов. Актуальные вопросы фундаментальной, экспериментальной и клинической морфологии: материалы Всероссийской конференции молодых специалистов под ред. Р.В. Деева. Рязань: ООП УИТ-ТиОП. 2017; 96-98.

7. Торопова Я.Г., Зелинская И.А., Печникова Н.А. и др. Влияние Унифузола на функциональное состояние эндотелия и микроциркуляцию в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (5): 7-11. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-5-7-11

8. Куркин Д.В., Бакулин Д.А., Морковин Е.И. и др. Влияние препарата Унифузол на состояние когнитивных функций в условиях экспериментального хронического нарушения мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (3): 1-10. DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro20231230311

9. Валеев В.В., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Профилактика и коррекция антрациклиновой ангиопатии в эксперименте. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2016; 5 (6): 31-34. DOI: https://doi.org/10.17116/onkolog20165631-34

10. Валеев В.В., Трашков А.П., Коваленко А.Л. и др. Новый вазодилятатор натрия L-аргинина сукцинат в профилактике и лечении доксирубицин-индуцированной кардиотоксичности. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2016; 60 (4): 52-57.

11. Стельмах В.В., Коваленко А.Л., Кетлинская О.С. и др. Новый вазодилататор натрия L-аргинина сукцинат: результаты исследований I фазы. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (10): 8-14. DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-10-8-14

12. Калинин Р.Е., Сучков И.А., Мжаванадзе Н.Д. и др. Современные аспекты проведения тредмил-теста у пациентов с заболеваниями периферических артерий. Ангиология и сосудистая хирургия. 2019; 25 (2): 25-33.

13. Momsen A.H., Jensen M.B., Norager C.B., et al. Drug Therapy for Improving Walking Distance in Intermittent Claudication: A Systematic Review and Meta-analysis of Robust Randomised Controlled Studies. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2009; 38 (4): 463-474. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejvs.2009.06.002

14. Hood S.C., Moher D., Barber G.G. Management of intermittent claudication with pentoxifylline: meta-analysis of randomized controlled trials. Canadian Medical Association Journal. 1996; 155 (8): 1053-1059.